TCR 与 CAR疗法比较

       TCR和CAR疗法都对患者自身的T淋巴细胞在体外进行改造，然后将它们注回患者体内杀伤肿瘤的癌症疗法，但是它们识别抗原的机制截然不同。TCRs利用α和β肽链构成的异元二聚体（heterodimer）来识别由主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex，MHC）呈现在细胞表面的多肽片段。而CARs则利用能够与特定抗原结合的抗体片段来识别肿瘤细胞表面的抗原。因为MHC分子能够呈现从细胞表面和细胞内蛋白中获得的肽链，TCRs与CARs相比，能够靶向更多种抗原。

       ▲因为MHC分子能够呈现从细胞表面和细胞内蛋白中获得的肽链，TCRs与CARs相比，能够靶向更多种抗原。（图片来源：《Nature Biotechnology》）

       理论上讲，在治疗实体瘤方面TCRs与CARs相比有着明显的优势。“CAR-T细胞治疗实体瘤方面的问题是因为它们的靶点抗原都是细胞表面蛋白，”Adaptimmune公司的联合创始人Bent Jakobsen博士说。“我不知道是不是存在对人类癌症具有特异性的细胞表面蛋白，”约翰?霍普金斯大学（Johns Hopkins University）的免疫学家Jonathan Schneck博士说：“即便CAR-T细胞杀伤肿瘤细胞的功能卓越，如果没有合适的靶点我们也无法对实体瘤产生真正的影响。”

       而TCRs靶向的细胞内蛋白具备肿瘤特异性。这些抗原包括由于肿瘤DNA的随机突变造成的新抗原（neoantigen）和所谓的癌睾丸抗原（cancer testis antigens）。这些抗原通常只在某些肿瘤和生殖系组织（germline tissue）中表达，而生殖系组织不会表达MHC。

       而且，表达TCR的T细胞通常侵入肿瘤内部的能力会强于CARs，而CARs通常会附着在肿瘤的外层而不向内部渗透。这是因为CAR靶向的抗原可能在肿瘤表面有上千个拷贝，它们会在CARs渗透到肿瘤内部之前就将它们都吸收了。而TCRs在最初碰到肿瘤时遇到的抗原可能少于50个拷贝，这让CARs能够进一步深入肿瘤内部与抗原结合，从而保证更均衡的药物分布。

       TCR疗法的起步和挑战

       TCR疗法的概念其实早于CARs产生。1986年，在巴塞尔免疫研究所（Basel Institute for Immunology）工作的Michael Steinmetz博士第一次将一个T细胞的TCR基因转移到另一个T细胞中，从而赋予第二个T细胞相同的抗原特异性。这是当今TCR基因疗法的祖先。上世纪末，在美国国家癌症研究所（National Cancer Institute，NCI）的Steve Rosenberg博士和Phil Greenberg博士率领的研究团队证明可以通过分离特定TCR赋予T细胞新的抗原特异性。2004年，Rosenberg博士的团队启动了第一个TCR基因疗法的临床试验，接受治疗的15名黑色素瘤患者中有两位的肿瘤达到完全缓解。这些患者自身的T细胞在体外得到扩增，并且在细胞中表达了对MART-1抗原具有特异性的TCRs。

       ▲Steve Rosenberg博士（图片来源：By Rhoda Baer (Photographer) [Public domain], via Wikimedia Commons）

       同时，克隆TCRs并且将它们整合到病毒载体中使它们在T细胞中有效表达的技术日渐完善。2008年以来，多个TCR生物技术公司开始出现。其中Adaptimmune公司在2008年脱离MediGene成为独立公司，Kite Pharma在2009年成立并且随后与NCI达成研究协议。Juno Therapeutics在2013年于西雅图成立。Kite（如今是Gilead的子公司）和Juno（如今被Celgene收购）在开发TCR疗法的同时也在开发CAR疗法。目前至少有16个临床试验正在验证TCR疗法在治疗实体瘤方面的疗效。

       ▲目前至少有16个临床试验正在验证TCR疗法在治疗实体瘤方面的疗效。（图片来源：《Nature Biotechnology》）

       但是在TCR疗法的开发过程中也遭受过严重的挫折。2011年，在NCI进行的利用靶向癌睾丸抗原MAGE-A3的TCRs治疗实体瘤的临床试验中，头9位患者中有3位患者在接受治疗后立即出现严重精神状态变化，其中两位很快昏迷并且去世。与此同时，宾夕法尼亚大学（University of Pennsylvania）的Carl June教授的团队也在使用Adaptimmune公司开发的靶向MAGE-A3的TCRs。头两位接受TCR疗法的患者迅速出现心源性休克（cardiogenic shock），在一周内去世。

       ▲Carl June教授（图片来源：University of Pennsylvania官方网站）

       后续研究表明NCI 的MAGE-A3 TCR意外地能够与在大脑中的相关多肽MAGE-A12相结合。而Adaptimmune公司的TCR能够与心脏中的肌联蛋白（titin）相结合。肌联蛋白被MHC呈现的多肽与MAGE-A3非常相似。

       为了防止类似事件的发生，Adaptimmune公司完全更新了筛查TCR特异性的系统，让研究人员能够确定在整个多肽组（peptidome）中TCR能够与那些多肽结合。这会大幅度提高TCR的安全性。虽然安全性一直是人们关心的问题，但是在最近的临床试验中检验的TCR疗法都表现出可以接受的安全性。