16-17年至今多家公司正在基于开发出能够激活一种叫STING蛋白的靶点，这种蛋白激发了先天性免疫系统，可能帮助现有的检查抑制剂工作于更多种癌症。

       笔者注：STING先天免疫反应是机体抵抗病原体入侵、保护自身的第一道防线。当它被激活后，STING会加速产生干扰素，通过复杂的级联反应，启动免疫系统破坏病原体的T细胞。

       当自2008年以来，关于干扰素刺激因子STING（STimulator of INterferon Genes，又名MITA，ERIS或MPYS）通过引起I型干扰素的产生激发机体天然免疫反应的一系列研究引起了人们的广泛关注。

       美国迈阿密大学医学院癌症研究中心的Glen N. Barber课题组分别于2008年10月和2009年10月在Nature上报导称，新发现的STING是启动机体天然免疫系统抵抗细菌或病毒感染的重要分子。武汉大学舒红兵院士课题组发现，STING作为天然免疫抗病毒信号接头分子，将病毒感知受体和IRF3激活、I型干扰素产生联系起来。后来的研究还发现，E3泛素连接酶RNF5与STING相互作用，并负调节病毒触发的下游信号通路。北京大学蒋争凡教授课题组报道了STING引起I型干扰素产生的信号通路激活需要STING二聚化。他们还发现了一条通过STING-TBK1活化转录因子STAT6，从而连接天然免疫与适应性免疫的信号传导通路，为人们进一步认识免疫系统如何防御病原微生物感染的机制提供了新思路。2010年，日本学者Akira课题组发表文章称，TRIM56与STING相互作用并泛素化STING K150位点。该泛素化修饰诱导STING二聚化，而二聚化又是STING募集TBK1、引起干扰素产生的前提条件。然而，该研究不能解释胞质内的TRIM56蛋白是如何实现跨膜（因为153-173肽段是预测的最后一个跨膜区）泛素化STING K150位点。2011年9月，Burdette等人发现，STING在病原菌和病毒感染时角色不同：既是病原菌所分泌的第二信使cyclic di-GMP（c-di-GMP）的感受因子（sensor），又是宿主感知病毒核酸产生I型干扰素反应的信号接头分子（adaptor）。该研究发表在Nature上，引起天然免疫领域学者的广泛关注。

       总之，近年来有关STING的大量研究报导表明了该分子在天然免疫信号通路中的重要性。同时，不同课题组间某些研究结果的不一致性更加激发了人们对STING进行更深入探讨的热情。

       中科院生物物理所在STING蛋白的结构与功能研究中也取得了一定的研究进展。

       在实际应用方面Aduro Biotech和诺华制药已经携手开展了ADU-S100（STING信号通路激动剂）与诺华PD-1检查点抑制剂PDR001联用的I其临床，用于治疗晚期/转移性实体瘤或淋巴癌。该项目临床试验预计将设计到175名患者。

       前Memorial Sloan Kettering 癌症研究中心的医生 Archie Tse 谈道："我当时正在治疗以免晚期癌症患者，预估病人最后只能多活几个月，看着她的身体状况每况愈下，她的腹部开始积液只能插入导管引流，最终被送入了临终关怀科室，作为主治医师我的心情也非常的沮丧。"

       "但几个月后，我再次在医院里看到了她，噢，我没想她还活着。"我心里惊叹"我按照报告为她进行了CAT扫描，她腹部的积液消失了。"我想："发生了什么情况，她没有接受任何治疗，但是CAT扫描显示她体内的肿瘤消失了。"

       Archie Tse 谈道："圈子里称这种状况为自发性缓解，如果你在这个圈子（肿瘤科室的工龄越长，你就会听到这样的轶事，我的同行圈子里一直会分享100多年来医疗纪录中记载的某某人得了癌症然后一段时间后肿瘤又消失的轶事。"

       而Archie Tse医生的同事William B. Coley也遇到过这样的情况，在19世纪90年代时，他的病人中有个脸部长有巨大恶性肿瘤的男人，当时这位患者脸部出现了开放性伤口感染，但一段时间后巨大的肿瘤从这个男人脸上慢慢退去了。这给Coley一个假设："如果，如果当时我获得足够的论据，向患者注射死菌，那么他的肿瘤是不是一样会退化？"

       Coley谈道："当时有些医生觉得我的治疗假设的一种可能性是：当我为病人注射死菌后引发了人体的免疫细胞注意到了肿瘤，最终免疫系统杀死了肿瘤和细菌。但实际我在小鼠身上实验时，有时它有效，有时又没有任何作用。我想，对病人注射细菌这样的治疗方法从没成为主流也不会成为一个有可靠论证的治疗法。"

       Coley谈道"而现在我很高兴ADURO和诺华开始在临床上进行我的设想了，但注射的是ADU-S100而不是一些细菌。"

       事实上，拥有开发T-Cell靶点来对抗癌症的公司已经开始逐渐多了起来，默克的药物Keytruda以及百时美施贵宝的Opdivo都是这一类。

       百时美施贵宝的负责人Carl Decicco谈道："这些物质在某些特别的癌症中会发挥起效，有时可以成功治疗80%的患者，但是在一般常见癌症中有效率才20 - 30%，这自然让我们有欲望去一直改进它们，以便成为治疗效果更好的药物。"

       "很多公司正在寻找可以与Keytruda和Opdivo联用的疗法，这两个药物预计今年销售额合计超过50亿美元是没什么问题的，作为默克的临床研究执行总监，ADU-S100一直是我推荐的。" Archie Tse谈道"但这确实不适用于每个人，如果患者的肿瘤哪儿没有T细胞，那这些药物就没有任何用处。"

       被百时美施贵宝收购的开放STING项目相关的IFM Therapeutics公司的CEO Gary Glick补充："用药前当然要进行检测免疫应答，但直觉告诉我们STING项目会火。""这也是近几年百时美施贵宝，默克和诺华等大公司都会投资激活STING靶点的项目，这些项目的潜在价值都远远超过了20亿美元。"

       2'3'-cGAMP是STING的天然环状二核苷酸激动剂。 Aduro Biotech的ADU-S100是一种合成的环状二核苷酸。

       由于磷酸二酯酶迅速将它们分解到体内，CDN很难变成药物。化学调整可以使他们更稳定，但CDN可能永远不会被包装成胶囊。

       参与项目的Nicholson博士谈道，使用DMXAA--小鼠特异性STING激动剂 - 作为开发小分子的起点迄今为止"非常成功"。除CDN或小分子结合位置外，小鼠和人类STING蛋白非常相似。 STING蛋白在细胞中配对，并且这种二聚体的连接在人类中比在小鼠中更加张口。这使得难以找到结合并激活复合物的小分子。体积较大的CDN很好。

       由诺华投资研发的STING激活剂之一的DMXAA

       一些公司有创造性的解决方案，使CDN可以用于更多的肿瘤。 Spring Bank制药公司表示，它可以通过全身静脉注射提供改良的，基于CDN的STING激动剂。这个项目预计今年晚些时候开始临床试验肝癌治疗。该公司还与一个未公开的抗体 - 药物偶联物开发者建立了合作关系，将其STING激动剂与抗癌药物相连。

       同样，iTeos Therapeutics与纳米颗粒制造商Cristal Therapeutics合作，将其药物专门用于肿瘤。 iTeos首席执行官Michel Detheux表示，该公司的STING活化化合物"依赖于STING的存在，但它们不与STING结合。"Detheux表示，目标是STING上游的另一种蛋白质，并且其公司的化合物具有相同的最终结果作为STING激动剂。

       目前，很多研究学者认为，直接注射到肿瘤区域的第一代STING激动剂并不适合每个人。因此已经有很多小规模的公司进行研发竞赛，搞出一个可以全身注射或直接服用的小分子STING激动剂。18年默克与诺华的第一个临床数据将会被公布，而杨森，辉瑞和葛兰素史克也在不同渠道表露了对STING靶点的兴趣。

       与STING靶点研究相关的公司：

       Note: Selected companies with drug development programs targeting the STING pathway. a Company hasn't disclosed whether the drug target is STING or another protein in the STING pathway. CDN = cyclic dinucleotide. IT = intratumoral. IV = intravenous. Sources: Companies

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       目前STING研究项目进展：

       2016年5月，Aduro和Novartis是第一个在I期临床试验中开始测试STING激动剂

       默克在2017年初推出了STING激动剂和Keytruda联合试验。

       2017年8月，百时美施贵宝先期支付了3亿美元，其中包括20亿美元的潜在里程碑，从IFM Therapeutics获得临床前项目，其中包括一项STING激动剂。

       2017年9月，诺华开始用Aduro的STING激动剂测试实验性检查点抑制剂。许多未来的STING激动剂可能会在这样的组合中进行测试。

       2017年10月，Celgene与计算化学公司Nimbus Therapeutics合作开发STING拮抗剂。

       资料来源：《美国化学协会杂志》

       Nature 2008, DOI:10.1038/nature07317

       Nature 2011, DOI: 10.1038/nature10429

       Science 2013, DOI:10.1126/science.1232458

       ACS Chem. Biol. 2013, DOI:10.1021/cb400264n

       Cell Rep.2015, DOI: 10.1016/j.celrep.2015.04.031

       Nat. Chem. Biol.2014, DOI: 10.1038/nchembio.1661

       J. Immunol. 2017, DOI: 10.4049/jimmunol.1601999

       作者简介：陈斌，复旦药学院研究生，研究方向：天然产物活性成分的药物分析方法学建立，天然药物的质量控制研究，发表《多种生产工艺对市售门冬氨酸钾镁注射制剂质量影响的评价》。

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