前情回顾：伯爵啰啰嗦嗦那么久，Hatch-Waxman法案终于出来了。但是这个法案带来的，不是一个仿制药的起飞，而是造成了FDA和整个仿制药行业的堕落！这次特别为各位奉上好莱坞级别的大片："仿制药丑闻"。

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       蜕变的白头鹰（VI）

                                              --从混乱之治到冰封王座

       六、仿制药丑闻

       在Hatch-Waxman法案在1984年开始实施，从1984年到1989年五年时间，一直在发挥着巨大的作用，包括保护创新机制，控制医疗支出（在后文中伯爵会和大家讲一下美国医生开处方时候对于仿制药和原研药的选择），解决用药短缺，保证原研药企业和仿制药企业之间的利益平衡等等方方面面，都维持了多方共赢。包括罗纳德里根，爱德华肯尼迪以及后来的乔治沃克布什几乎所有人都认为这是一个近乎完美的法案，它在公众健康，监管法规以及市场竞争三者之间达到了一个最佳的平衡点。其实关于药品行业发展的情况，我本人一直很不感冒用那么多药物经济学理论，建立这样那样的模型，然后模拟分析，最后拿出一大堆的数学公式和曲线图谱来分析，得出一个结论。"所有的科学理论，都必须以儿童都能明白的表述讲清楚--阿尔伯特爱因斯坦"。不仅仅是科学理论，哪怕是社科理论，人文科学，经济，法律，历史等等一切的学问知识，必须用简单的话描述清楚，只有这样才能普及和推广。如果那些专家整天用高深拗口的词汇组成一些违法语法逻辑的语句，伯爵深度怀疑他们的初衷是为了表现自己深不可测还是为了忽悠人民群众！

       基于上述原因，伯爵认为，评价一个药品怎么样，有一个简单粗暴的方法，根据时间线的长度来看它的处方量，这可以很直观的判断，过去，现在和将来的发展情况。我们可以看一下IMS的统计数据，1984年以前美国处方量中仿制药仅仅占有18.6%，而到了1989年，这个数据涨到了近30%，而后来到2014年占到了86%，到2020年，将达到92%。

       仿制药如此疯狂的增长，其中有一点符合Hatch Waxman法案中第（4）类情况的首仿药，批准以后就是180天的市场独占期。6个月的市场独占期对于一个仿制药企业来说太具有吸引力了。FDA为了保证公平公正，也采取"第一个递交，第一个审评"（First in, first reviewed）。当时对整个仿制药行业有过一个简单的估算，首仿独占期意味着上百万甚至上千万美元的潜在收益。于是，一场仿制药开发，申报，批准的比赛开始了。但是所谓成也萧何，败也萧何。"如果有10％的利润，资本就保证到处被使用；有20％的利润，资本就活跃起来；有50％的利润，资本就铤而走险；为了100%的利润，资本就敢践踏一切人间法律；有300％的利润，资本就敢犯任何罪行，甚至冒绞首的危险。"--托·约·登宁（马克思只是把这段话引用到了《资本论》）。仿制药丑闻就在这个开发、申报、批准大赛中爆发了。

       1989年7月，著名的仿制药企业迈兰公司Mylan发现自己申报的仿制药一直没有批准，而竞争对手的申报虽然申报比自己晚，但是却接二连三早于自己的产品上市。于是迈兰董事长开始着手调查是不是FDA在里面玩猫腻。要说迈兰也挺厉害，直接找FDA打公文的话，显然效果不大，于是他们请来私家侦探，对FDA仿制药审评办公室也就是大名鼎鼎的OGD（Office of Generic Drugs）的所有人员进行调查。

       这些柯南们的调查方法其实没有好莱坞大片中那么高大上，他们就是专职翻垃圾桶的，直接跟踪这些FDA的官员，搜集他们倒掉的垃圾。虽然比较脏比较累，但是世界上有价值的东西都是在狼狈不堪的环境里发现的。就连FDA本身也就是从医药行业的垃圾堆里诞生的。当时FDA官员们都是偷腥的猫，偷吃鱼了也没把嘴巴擦干净，于是行贿受贿的证据，虚假的申报资料，各类奢侈品账单，高档酒店消费记录，带有医药公司logo的礼品，五花八门。相比于其他国家专业行贿受贿的案子，反腐机构需要花费那么大的人力和物力去调查取证，在美国几个私家侦探捡几次垃圾就可以搞定了。所以呀，FDA这帮官员，在贪污受贿方面，哪怕是和当时华盛顿的其他公职人员，包括布什总统的亲戚们相比，也是贪腐能力最差的一届官员：这届老虎不行啊！

       另外说个题外话，翻垃圾桶这个技能后来被一帮记者学到了，于是就有了一大帮娱乐记者专门翻好莱坞大明星垃圾桶的故事。伯爵想想，这些记者去翻垃圾桶，和流浪狗在垃圾桶找吃的挺像，所以大概也叫做狗仔队的原因吧。接下来就好办了，因为在美国，私家侦探的证据是可以作为法律审判依据的，所以迈兰公司把这些证据都给了国会司法委员会。于是几张废纸即将引起了FDA和整个仿制药行业的大地震，所谓蝴蝶效应就是这个吧。

       当时司法委员会主席密西西比州民主党议员约翰丁格尔（John Dingell）亲自操办此案。在此之前，国会和华盛顿就对FDA很不待见，因为从1984年开始到1989年，不停有企业对议员们抱怨FDA的腐败和官僚，但是鲜有企业拿出证据（主要是因为不敢）。所以华盛顿的官员们对FDA虽然不喜欢，但是也没办法。而FDA对这些官员的态度可以概括为：我就喜欢看你讨厌我又干不掉我的样子，你来咬我啊，咬我啊~~~。没想到这次真咬过来了，而且差点把他们仿制药办公室部长给咬死。

       丁格尔收到这些资料后立刻摩拳擦掌，据说当时有人看到丁格尔不停的自言自语"终于可以整死那帮狗娘养的了"。于是他立刻领导国会的能源和商业监督委员会，当然还和FDA一起组成调查小组，开始调查FDA。在调查前，丁格尔对媒体和行业信誓旦旦："我的调查是强有力的消毒剂，将让所有犯罪都暴露在阳光下曝晒。"老爷子一语成谶，阳光下曝晒，越晒越烂！

       首先是接受贿赂而改变审评排队次序。1989年8月份，两位FDA官员在委员会上作证：他们接受一家叫做Superpharm的仿制药公司数十个个装有几千美元的牛皮纸信封，作为交换，他们故意拖延了这家仿制药竞争对手的产品审评，并通过利用法规，加速Superpharm的产品审批。

       其次是虚假申报。由于仿制药申报需要和原研产品做生物等效性，但是很多仿制药企业根本没有做这个研究，生物等效性外包给CRO公司，并且授意CRO公司编造相关数据。比如在调查仿制药商Vitarine时，Vitarine承认他们仿制史克制药（即后来的GSK）的降压药Dyazide，但是在做生物等效性试验时，使用的产品是史克自己的Dyazide，只是把胶囊上的标记去掉，改成Vitarine，对研究者说这个就是Vitarine的Dyazide。而FDA批准这个产品上市，在申报资料中，所有的等效性数据都是Dyazide，Vitarine自己的产品没有做过研究。这个让丁格尔及其愤怒。在这个过程中，大量的CRO配合作假也被挖了出来，当时一个叫做Pharmakinetics 的CRO公司，简直专职帮助仿制药企业设计合格生物等效性试验的方案同时编造足可以乱真的试验数据，同时还兼职拉皮条，介绍企业和FDA的官员认识，方便打点沟通。另外，这里还需要介绍一下我们的老朋友，上一篇文章中的主角Bolar公司。当时Bolar仿制山德士（Sandoz）的镇定剂Mellaril甲硫哒嗪。相比于Vitarine还知道要把史克胶囊上的标志去掉，换上自己的。Bolar直接就拿砂纸打磨一下Mellaril片剂上"S"的刻痕，而且都没有打磨干净。仅仅需要放大镜看一下，就能看到上面残留模模糊糊的"S"。当时的调查小组都气乐了："连造假都这么不专业。"这届造假不行啊！这些事情仅仅是冰山一角，而且不仅仅发生在成人用药上面，在婴儿用的药品上也是一样。

       在这一篇的故事里还需要讲一下当时仿制药办公室的部长，发生了这么大的事情，部长先生当然不能置身事外。于是这个事件中最悲催的背锅侠出现了：马文赛夫博士（Marvin Seife）。他的确是个背锅侠。赛夫是FDA第一位仿制药办公室部长，根据美国作家Jermy A.Greene的文章《仿制药，现在医学的去品牌药之没有免费的午餐》中描述这个犹太人干净整洁并且严谨科学，透露着新英格兰的气质。他总是穿着一件卡地亚的毛衣，虽然胳膊肘上有一个洞。

       在1987年，赛夫和一个仿制药公司的总经理吃午饭，吃完以后，这位总经理买单，总共59.2美元。但是赛夫犯了一个致命的错误，他没有向FDA报告这件事。两年后，1989年丁格尔开始调查FDA，于是赛夫先生倒了血霉。1990年10月，就因为那顿午餐，他被指控受贿。丁格尔手中的那个仿制药总经理信用卡刷卡记录。由于塞夫事先曾经宣誓：他从未与制药界人士吃过饭。于是，他还犯有做"伪证"罪。法院判他在住地附近（圣安东尼市，德克萨斯）监狱服刑10个月。塞夫在指定的时间来到大春天（Big Spring）管教所服刑，大春天完全没有打算给赛夫春天般的温暖。由于没有塞夫的个人记录，也没有转到附近中等监狱（medium-security prison)转狱通知，大春天就把赛夫关进了隔离间，他穿上了标准罪犯的囚服。塞夫患有糖尿病，并伴有股骨头缺血性坏死，每天要用胰岛素，结果两只脚肿得和猪蹄一样，之后脚部溃疡，迅速感染，发展到整条左腿。赛夫提出治疗申请，大春天两周都没走完程序，耽误治疗，急速发展成坏疽。到最后没办法了，才转到附近的医院，左腿做了膝下截肢。更糟糕的是，耽误时间太久，引起了血液感染，导致感染性休克，肾 脏衰歇，心脏衰歇，肺炎，呼吸衰竭，昏迷……ICU住三周，右脚的脚趾也切掉了。不过谢天谢地，赛夫先生的命保住了，离开ICU，再转回监狱，有了单间，有了自己的衣服。

       赛夫在监狱中给家人写信："在我身上发生的事情恐怕是地球上最为恐怖的事件，几乎要了我的命！我赢得了所有的奖励，我是联邦政府中最敬业的雇员之一。他们说我充满朝气。但你看他们对我做了些什么？除了毁掉我的名声，还要让我死！30年！我把全部生命奉献给了公共服务事业。我花了25万美元为我自己辩护，这可是我自己的钱！而仿制药的那些混蛋们却合理合法地赚钱！……其实，在私下，华盛顿的每一个人都在打劫这个国家。从报纸上，我知道乔治.布什的儿子们就在干这些事。他们无处不在……而我又干了些什么？我真的没犯法，就是吃了顿倒霉的午餐！"

       最后说说仿制药丑闻的结果：

       ► FDA：整个过程中42名人员包括FDA官员，仿制药企业高管以及CRO负责人还有10家公司被定罪并且遭到严惩。FDA仿制药办公室部长以及4位仿制药审评员被判刑。FDA局长弗兰克.爱德华.杨（Frank Edward Young）辞职。

       ► 行业：委员会调查39个仿制药公司，大约只有6个公司是无罪或者没有污点的（about a half dozen appear to be free of criminal or regulatory taint），这些有犯罪的公司，比如Bolar和Vitarine被美国仿制药协会赶出仿制药领域，相关人士终身不得从事医药行业。

       ► 美国民众：1989年10月，盖洛普（Gallup）做了一个样本量为1009位覆盖美国全年龄段民众的统计，统计结果显示51%的美国人害怕仿制药达不到原研药的标准，71%的美国人明确仿制药丑闻已经明显影响到他们对FDA以及仿制药的信心。当时有一份行业报告，说明了民众的心态："每一个人都害怕FDA，而且怕的要死，因为他们知道FDA意味着做生意！"（They know the FDA means business！）

       面对这样的情况，当时的老布什总统开始亲自挂帅解决仿制药问题。首先命令FDA全盘调查已经批准的仿制药，而FDA几乎也快奔溃了，他们放下了手头几乎所有的，开始以异乎寻常激进的方式彻底根除腐败并且重建美国人民对仿制药和FDA的信心。

       首先，FDA组织人马，从30种处方量最大的仿制药中抽查了2550种仿制药样品和成品，逐一进行样品质量分析测试；对36家最大的仿制药企业和12家外包生产厂家，进行现场考核和注册材料抽查。结果，FDA动用了17个检测中心，300多名专业人员对市场30%的药品进行分析测试，发现仅有27个产品不合格，占测试样品的1%。

       对于24种治疗窗狭窄的药品，进行至少3批生产批次的抽样调查。接受测试的429个样品，既有仿制药，也有原研药，其中只有很少一部分样品测试不符合美国药典标准。

       对于GMP生产管理的不规范问题，在仿制药和原研药企业的发生率几乎相同。鉴于上述事实和数据，FDA相信"仿制药丑闻"基本属于个案，并未涉及到全行业的仿制药产品质量和安全问题。此时，仿制药企业终于松了一口气。

       从上面的自查结果显示，仿制药丑闻的责任不完全是仿制药企业的，苍蝇不叮无缝的蛋，制药企业带坏官员这一点客观存在，但是如果FDA有相应的机制，并且整个国家的监管法制体系对此有明确约束和惩罚，那么这个风险就能被降到最低。这个时候需要的是刮骨疗毒的勇气和决心。于是美国政治体制中最强大的一面：自我更新和自我修复能力，又一次被激发了，再接下来的故事中，美国国会即将针对仿制药丑闻，重新对Hatch-Waxman法案重新提出补充法案，从而帮助美国的仿制药真正起飞，并且成为全球的领头羊。

       敬请期待蜕变的白头鹰（VII）蜕变和重生

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