被艾伯维公司寄予厚望的重磅药物Skyrizi（risankizumab）获得FDA批准上市，治疗中重度银屑病患者。这款新药被科睿唯安列为2019年最值得关注的上市新药之一，认为它可能在2023年之前成为重磅药物。

       而今日，诺华发布的2019年第一季度财报上，该公司开发的可善挺（Cosentyx，通用名司库奇尤单抗，俗称“苏金单抗”）表现抢眼。这款重磅新药在今年4月获得中国国家药品监督管理局批准，治疗中重度斑块状银屑病成年患者。而这两款重磅新药的靶点都属于IL-23/IL-17信号通路，这一信号通路在多种慢性炎症性疾病的病理发生中起到了关键性作用，对这一信号通路的研究也催生了多款重磅药物的诞生。今天，药明康德微信团队将结合公开资料，向读者介绍这一信号通路和针对这一信号通路的疗法。

       慢性炎症性疾病包括类风湿性关节炎、炎症性肠病（IBD，通常包括克罗恩病和溃疡性肠炎）、脊柱关节炎（spondyloarthritis，SpA）和银屑病等类型。这些疾病给患者带来严重的负担并且降低他们的生活质量。然而，对这些疾病发生机制的了解不足曾经限制了有效疗法的开发。近年来，对这些疾病的遗传学研究为了解疾病发生机制提供了突破性的洞见，特别是全基因组关联研究（GWAS）研究，通过对大量慢性炎症性疾病患者的研究，发现了与这类疾病相关的基因变异。而对这些基因变异的研究让科学家们发现了IL-12和IL-23/IL-17信号通路在慢性炎症性疾病中的重要作用。

       IL-12和IL-23的结构

       IL-12和IL-23是异源二聚体细胞因子，它们有共同的IL-12p40亚基，IL-12由IL-12p35亚基和IL-12p40亚基结合构成，而IL-23由IL-23p19亚基与IL-12p40亚基结合构成。它们与各自受体的结合会激活JAK2和TYK2激酶，激活IL-12受体会导致STAT4转录因子的激活，而激活IL-23受体会导致STAT3和STAT4转录因子的激活。这些转录因子会激活一系列独特的基因表达。

       IL-12和IL-23的生物学作用

       在人体中，IL-12和IL-23由组织中的“预警细胞”生成，它们包括树突状细胞和巨噬细胞。IL-12和IL-27的共同作用，会导致CD4+ 辅助T细胞（Th）分化为表达干扰素γ（IFNγ）的Th1细胞。而IL-23与其它细胞因子共同作用，能够将CD4+ Th细胞分化为Th17细胞。IL-23同时刺激Th17细胞分泌IL-17家族的细胞因子，包括IL-17A、IL-17F、IL-22和TNF。除了刺激Th17细胞释放IL-17家族细胞因子以外，IL-23还能够刺激其他类型细胞释放IL-17家族细胞因子，这些细胞包括先天性淋巴细胞（ILC），不变天然杀伤T细胞（invariant Natural Killer T, iNKT）和γδ T细胞。IL-17家族的细胞因子具有促炎症的作用。

       急性炎症反应是身体对抗外来病原体入侵的正常反应，然而当体内促炎症细胞因子和抑制炎症细胞因子的水平失衡时，会导致炎症持续发生。这带来了上面提到的风湿性关节炎、IBD、SpA和银屑病等慢性炎症性疾病。基于IL-12， IL-23/IL-17信号通路在释放促炎症细胞因子方面的关键性作用，这一信号通路也成为医药公司治疗慢性炎症疾病的热门靶标，催生了多款重磅疗法和在研疗法。

       靶向IL-23/IL-17信号通路的创新疗法

       IL-23抑制剂

       杨森公司的Stelara（ustekinumab）是一款同时抑制IL-12和IL-23的单克隆抗体，它通过与IL-12和IL-23共同使用的IL12p40亚基结合来同时抑制这两种细胞因子的作用。它已经获得批准治疗银屑病、银屑病关节炎和中重度克罗恩病。而该公司开发的Tremfya（guselkumab）是一款特异性抑制IL-23的单克隆抗体。它已经获得FDA批准治疗银屑病。艾伯维公司的Skyrizi（risankizumab）刚刚获得FDA批准治疗银屑病。Sun Pharmaceutical公司的IL-23特异性抗体Ilumya（Tildrakizumab）也已经获批治疗银屑病。

       艾尔建（Allergan）和礼来（Eli Lilly and Company）公司的抗IL-23特异性抗体也处在后期临床开发阶段。艾尔建的brazikumab目前在3期临床试验中治疗银屑病和克罗恩病。礼来的mirikizumab在3期临床试验中治疗银屑病和溃疡性肠炎患者。

       杨森公司还与 Protagonist Therapeutics合作开发了一款靶向IL-23受体的小分子口服拮抗剂。这款在研药物目前已经完成1期临床试验。

       IL-17抑制剂

       诺华公司开发的Cosentyx（secukinumab）是一款人源化抗IL-17A抗体，它已经获得FDA批准治疗银屑病，银屑病关节炎和强直性脊柱炎。礼来公司开发的Taltz（ixekizumab）也是一款IL-17A抗体，它获得批准治疗银屑病和银屑病关节炎。由Valeant Pharmaceuticals公司开发的Siliq（Brodalumab）是一款靶向IL-17A受体的单克隆抗体，它于2017年获得批准治疗银屑病。

       优时比（UCB）公司开发的bimekizuma是一款同时抑制IL-17A和IL-17F的单克隆抗体。它在治疗银屑病和银屑病关节炎患者的2b期临床试验中表现出优异的疗效。

       靶向IL-23/IL-17信号通路部分疗法研发状况（药明康德制图）

       由于IL-23/IL-17信号通路在多种慢性炎症中的作用，各家医药公司都在积极进行多项临床试验，检验各自新药在治疗银屑病以外的炎症性疾病中的疗效。我们期待这些新一代免疫疗法能够在更多慢性炎症性疾病中产生效果，为患者造福。

       参考资料：

       [1] Protagonist Therapeutics Announces Completion of Phase 1 Clinical Trial of Oral IL-23 Receptor Antagonist PTG-200. Retrieved April 22, 2019, from https://www.prnewswire.com/news-releases/protagonist-therapeutics-announces-completion-of-phase-1-clinical-trial-of-oral-il-23-receptor-antagonist-ptg-200-300743279.html

       [2] FDA Approves Tildrakizumab for Certain Plaque Psoriasis Patients. Retrieved April 22, 2019, from https://www.mdmag.com/medical-news/fda-approves-tildrakizumab-for-certain-plaque-psoriasis-patients

       [3] Bimekizumab Demonstrated Long-Term Maintenance of Complete or Almost Complete Skin Disease Resolution for Psoriasis Patients in BE ABLE 2 Extension Study. Retrieved April 22, 2019, from https://www.prnewswire.com/news-releases/bimekizumab-demonstrated-long-term-maintenance-of-complete-or-almost-complete-skin-disease-resolution-for-psoriasis-patients-in-be-able-2-extension-study-300805419.html

       [4] Valeant Announces U.S. Launch of SILIQ? (brodalumab) Injection. Retrieved April 22, 2019, from https://ir.bauschhealth.com/news-releases/2017/07-27-2017-120303730

       [5] SELECTED PHARMACEUTICALS IN LATE STAGE U.S. AND E.U. DEVELOPMENT OR REGISTRATION as of 1/22/19, Retrieved April 22, 2019, from https://jnj-content-lab.brightspotcdn.com/cd/89/89043e9145439087cd8986134485/jnj-pipeline-4q2018.pdf

       [6] Risankizumab. Retrieved April 22, 2019, from https://www.abbvie.com/our-science/pipeline/risankizumab.html

       [7] Key programs in development that derive from our Open Science pipeline. Retrieved April 22, 2019, from https://www.allergan.com/research-and-development/areas-of-focus/advancing-the-pipeline

       [8] MEDICINES IN DEVELOPMENT. Retrieved April 22, 2019, from https://www.lilly.com/discovery/pipeline

       [9] Moschen et al. (2018). IL-12, IL-23 and IL-17 in IBD: immunobiology and therapeutic targeting. Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology, https://doi.org/10.1038/s41575-018-0084-8

       [10] Biachi and Rogge (2019). The IL-23/IL-17 pathway in human chronic inflammatory diseases—

       new insight from genetics and targeted therapies. Genes & Immunity, https://doi.org/10.1038/s41435-019-0067-y

       [11] Boutet et al. (2019). Role of the IL-23/IL-17 Axis in Psoriasis and Psoriatic Arthritis: The Clinical Importance of Its Divergence in Skin and Joints. Int. J. Mol. Sci. https://doi.org/10.3390/ijms19020530

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