本文精选了2017年Roche、Merck等制药巨头递交的新型化合物专利申请，涉及抗癌、老年痴呆、抗病毒等领域。目前这些化合物还处于早期研发阶段，至于能否真正成为新的药物，还需要看进一步的研究。但是，其新颖的结构以及作用机制，对我们有很大的参考价值。

       Merck：新型抗癌化合物专利

       图1 Merck ATR抑制剂专利化合物

       癌症是生命健康的重大威胁，至今仍未完全克服。癌症的本质是机体组织在内外致癌因素作用下发生的恶性增殖，因而抑制癌细胞的恶性增殖是治疗癌症的根本。细胞增殖分为G1期、S期、G2期和M期，整个过程由三个细胞分裂“检验点”（CheckPoints）调控：G1期检验点、G2/M 检验点以及纺锤体检验点，只有经过“检验点”的“核查”，分裂才能顺利进行，如果中途出现错误，细胞分裂要么等待DNA修复完成，要么则停止分裂进程，因此DNA损伤修复是细胞分裂过程的重要保障。

       ATR与DNA损伤的探测以及修复过程密切相关。当DNA复制受到内外因素的影响而导致复制叉停滞，大量累积的单链DNA激活ATR，活化后的ATR磷酸化Checkpoint Kinase 1，进而引起细胞周期的暂停或停止，由于癌细胞的频繁增殖，其发生DNA损伤的概率也更高，同时在化疗药物以及电离辐射的治疗下，也会导致癌细胞分裂时DNA的损伤，通过抑制ATR蛋白的活性，进而阻止癌细胞的DNA损伤修复，从而达到治疗癌症的目的。

       图1描述了一种新型高效的ATR抑制剂，具有良好的药理学特性，该专利申请者一共合成了93个通式化合物，其中具有代表性的6个化合物表现出非常好的抑制活性，尤其是A1、A6以及A15。

       备注：ATR，Ataxia telangiectasia and Rad3 related.

       Merck：新型Toll like receptor 7/8 拮抗剂专利

       图2 Merck新型Toll like receptor 7/8 拮抗剂专利

       Toll-like受体在细胞病原体识别中具有重要作用，在人类基因组中，Toll-like受体有10种，分别在炎症反应、自身免疫疾病、癌症、感染中发挥作用。Toll-like受体主要表达在防卫性细胞中，如巨噬细胞、自杀伤细胞等，能够识别从病原微生物释放出来的分子，如病毒的DNA或RNA，当这些分子被Toll-like受体识别后，会刺激免疫系统释放干扰素。

       不同的Toll-like受体结合位置不一样，有些在细胞表面，有些则在细胞内，例如TLR-4主要在细胞表面识别，而TLR3,7,8以及9则是在细胞内识别入侵微生物所产生的核酸，如TLR 7 和 8可以被病毒的单链RNA激活，其中，TLR7和自身免疫性疾病（系统性红斑狼疮等）有密切关系，而TLR8则和癌症、风湿性关节炎等有关。

       对于Toll-like受体激动剂的研究大多数都在临床试验阶段失败了，该专利涉及的化合物为TLR7/8受体的双重拮抗剂（图3），主要用于治疗或者预防因TLR7/8失调产生的疾病，如自免疫失调、炎症以及感染等。

       Gilead Sciences：新型法尼醇受体激动专利

       图3 Gilead Sciences 新型FXR激动剂

       在肝 脏中，FXR的活化调控胆汁酸的转运以及糖、脂代谢相关基因的表达。研究表明，鹅去氧胆酸是FXR的内源性配体，激活FXR引起胆汁酸结合蛋白以及FGF19（纤维母细胞生长因子）表达水平的升高，FGF19分泌进入门静脉循环，随后在肝 脏中与FGFR4受体结合，活化MAPK信号通路，进而引起CYP7A1（胆固醇7α羟化酶）表达的下调，另外，通过诱导SHP（小异源二聚体伴侣分子）下调CYP7A1的表达，通过这两条途径，可减少胆汁酸的合成。

       另外，FXR还可以调节胆汁酸解毒相关酶的表达，促进胆汁酸的泌出，抑制胆汁酸的合成和肝细胞对其的吸收。FXR还能调控甘油三酯代谢以及脂肪再生，活化FXR后抑制SREBP-1c的活性，而后者则是脂肪再生酶系的关键转录因子。

       因此，FXR是一个潜在的肝病及代谢类疾病的作用靶点，如胆汁淤积相关疾病和非酒精性脂肪肝炎（NASH），2型糖尿病等。由于其在脂肪代谢过程中的重要作用，还可用于血脂异常的治疗。

       该专利申请人一共合成11个通式化合物（图3），具有代表性的4个化合物表现出良好的活性。