这项研究由路德维希癌症研究所（Ludwig Cancer Research）的Lana Kandalaft（左）、George Coukos（中）以及Alexandre Harari（右）博士所领导。研究结果4月11日以题为“Personalized cancer vaccine effectively mobilizes antitumor T cell immunity in ovarian cancer”发表在《Science Translational Medicine》杂志上。

       DOI: 10.1126/scitranslmed.aao5931

       解决难题

       Lana Kandalaft表示，这是有史以来第一次，基于由氧化自体全肿瘤细胞裂解物（OCDC）形成的自体树突状细胞而制成的个性化疫苗被证明能对新抗原产生免疫反应。

       这项研究解决了一个卵巢癌治疗长期存在的难题。卵巢肿瘤细胞以表达新抗原而闻名，这些新抗原是由癌细胞表达的随机突变的蛋白，可被免疫系统发现并当作是疾病的征兆。免疫疗法能刺激杀伤T细胞的攻击——免疫细胞可以检测并消灭患病和感染的细胞。然而，迄今为止，恶性肿瘤已被证明对免疫疗法（包括传统的癌症疫苗）有很大的抵抗力。

       此前已有研究证明，这一定程度上是因为肿瘤因子分泌VEGF-A，阻止杀伤T细胞浸润肿瘤。同时，卵巢肿瘤含有T调节细胞(treg)，它的作用就是抑制杀伤T细胞。

       许多研究人员正试图计算出患者肿瘤表达的新抗原，并合成T细胞识别的表位或新抗原表位，从而制造出个性化的疫苗。虽然这些方法很有前途，但却耗费大量人力和时间，因此成本相对较高。

       Kandalaft和他的同事们想知道，如果从肿瘤样本中提取癌细胞——或者“整个肿瘤的溶解物”，或许就足以制造出一种疫苗，训练人体来检测肿瘤中表达的新抗原表位。

       “这将是生产个性化癌症疫苗的有效方式。”Kandalaft说。

       The personalized vaccine is composed of the patient’s dendritic cells, which were harvested from serum samples (steps 4-6). The cells were then exposed to a solution of material previously gathered from the tumor (steps 1-3) before being injected back into the patient in vaccine form (steps 7-8).

       结果喜人

       在宾夕法尼亚大学的佩雷尔曼医学院(Perelman School of Medicine)，Kandalaft和Coukos设计出一种新的方法来制造这种疫苗——用酸对癌细胞的裂解液进行温和处理，将其抗原转化为更有效的免疫反应刺激剂。

       接下来，他们从每个病人身上收集特定的免疫细胞，并诱导它们转变成树突细胞，这些细胞能够吞噬可疑的生物碎屑，并将抗原“呈现”到T细胞中，以刺激免疫反应。

       在临床试验中，研究人员从每个病人身上抽取了肿瘤细胞的树突细胞，以生成活的、个性化的树突细胞疫苗。然后将这些疫苗注射到每个相应病人的淋巴结中。Kandalaft说，“淋巴结是树突细胞与T细胞相遇的地方。”

       CT images of two tumor lesions in the pelvis of a patient enrolled in the study (yellow arrows). The tumors regressed in size during the vaccination treatment (bottom) compared to before vaccination (top).

       为了验证疫苗的有效性，研究人员设置了三组试验：一组患者只接种个性化疫苗；第二组是疫苗与贝伐珠单抗(bevacizumab)一起接种。贝伐珠单抗是一种标准的治疗方法，它通过靶向VEGF-A来阻断肿瘤中血管的形成——这也是阻止T细胞进入肿瘤的因素。第三组，除了疫苗、贝伐单抗，还注射低剂量环磷酰胺，一种治疗复发性卵巢癌的标准化疗药物，同样可以抑制被引入肿瘤以关闭杀伤T细胞的treg。

       “第三个组使用的方案确实产生了不同的效果——首先是在接受治疗的患者中引起免疫反应，然后在这过程中，接受治疗的一年甚至两年后，患者的生存率和整体存活率都有所提高。”Kandalaft说。

       具体来说，第三组的患者2年总体存活率为100%。而且，其中一位46岁处于IV卵巢癌阶段的患者，在2年内接受注射28次癌症疫苗后，癌细胞得到了控制，且在之后的5年内保持了无病的状态。

       Kandalaft表示，我们并没有给患者提供任何与这种个性化疫苗相结合的全新药物。贝伐单抗和环磷酰胺通常用于治疗复发性卵巢癌，我们所做的只是增加疫苗。这意味着我们应该能够很容易地将这种个性化的免疫疗法整合到目前治疗复发性卵巢癌的标准中去。

       责编：浮苏

       参考资料

       Personalized Vaccine Against Ovarian Cancer Shows Promise in Pilot Study

       Personalized ovarian cancer vaccine shows promise in pilot trial

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