2019年肌营养不良协会（MDA）临床与科学会议于4月14-17日在美国弗罗里达州奥兰多市举行。此次会议上，诺华旗下基因治疗公司AveXis公布了备受业界关注的基因疗法Zolgensma（onasemnogene abeparvovec-xioi，AVXS-101）治疗1型脊髓性肌萎缩症（SMA）的III期临床研究STR1VE的中期数据。

       结果显示，与未治疗自然史患者相比，Zolgensma治疗后患者无事件生存期（EFS）延长，费城儿童医院婴儿神经肌肉疾病测试（CHOP-INTEND）评分实现早期快速提高，取得了显著的运动里程碑成绩。这些数据与关键性I期研究START中的数据一致。此外，来自STR1VE的首个人体生物分布个体病例研究数据显示，Zolgensma成功地在中枢神经系统（CNS）中转导了预期目标（包括大脑和脊髓运动神经元），并提供了与来自未受疾病影响个体的对照组织具有可比性的广泛运动神经元生存蛋白（SMN）表达。额外的数据显示，95%患者通过了Zolgensma临床开发项目和管理准入项目筛查，仅5%患者因AAV抗体滴度＞1:50被排除治疗。此次会上公布的全部数据如下文所示：

       ——STR1VE研究的中期数据

       STR1VE是一项正在进行的、开放标签、单臂、单剂量、多中心研究，旨在评估Zolgensma一次静脉输注在基因治疗时年龄小于6个月的1型SMA患者中的疗效和安全性。该研究旨在招募尽可能广泛的具有一个或两个拷贝的SMN2备份基因且具有双等位SMN1基因缺失或点突变的1型SMA患者。这些标准与入组START研究中的患者群体良好匹配，同时在探索性基础上，潜在地为一些罕见的亚群提供治疗。STR1VE研究预计将于2020年完成。

       截止2018年9月27日，22例患者中有21例患者（95%）存活且无事件发生。中位年龄为9.5个月，在年龄≥10.5个月的7例患者中有6例（86%）存活且无事件发生。而未治疗自然史患者中，50%的1型SMA婴儿在10.5个月大时将无法存活或需要永久性通气。

       CHOP-INTEND评分在基因治疗后一个月平均增加7.0分，在基因治疗后3个月平均增加11.8分，反映运动功能相对基线改善。这些数据与START研究中建议剂量队列（队列2）的CHOP-INTEND成绩相似，该队列在同一时间点平均增加9.8分和15.4分。CHOP-INTEND评分的早期快速提高似乎与最终的运动里程碑成绩相关。截至2018年9月27日（中位年龄9.4个月）有3例患者可以在没有支撑的情况下坐立至少30秒；2018年12月31日（中位年龄12.5个月）时，8例患者可以达到相同的里程碑。

       安全性观察结果与START研究结果具有可比性。特别关注的不良事件，包括转氨酶升高、血小板计数减少和血小板减少，均短暂且没有造成任何长期后遗症。1例患者死于呼吸衰竭，被调查员和独立数据安全监测委员会认为与治疗无关，这例患者已表现出明显的运动改善，输注后5个月CHOP-INTEND评分相对基线增加27分。

       ——Zolgensma的生物分布

       采用ddPCR、RT-PCR、免疫组化SMN蛋白染色分别评价了Zolgensma转基因DNA、mRNA和SMN蛋白的生物分布。这些分析结果一致地表明，Zolgensma载体基因组、RNA转录本、SMN蛋白广泛分布并在所有受检器官中检测到。在颈部、胸部、腰部和骶骨区域均检测到Zolgensma载体基因组。相应地，在这些脊髓区域的每一个区域，SMN蛋白在脊髓运动神经元中的表达水平与非1型SMA组织相似。在运动皮质层和髓质层的皮质和皮质下区域也检测到SMN蛋白表达。Zolgensma和非1型SMA组织与来自未治疗1型SMA患者的组织存在明显的不同。

       对运动神经元标志物胆碱乙酰转移酶（ChAT）的分析表明，治疗患者组织中运动神经元丰富、大小和形状正常。相反，未治疗1型SMA患者组织中ChAT运动神经元染色稀疏，表明运动神经元生病和/或死亡。

       这些人类数据支持了最初在小鼠和非人类灵长类动物模型的非人类非临床研究中确定的作用机制，即单次静脉输注Zolgensma能够恢复缺乏功能性SMN1基因的运动神经元中的SMN蛋白表达，从而解决SMA的根本原因。

       ——AAV9抗体数据

       Zolgensma利用腺相关病毒血清型9（AAV9）引入SMN基因的一份功能性拷贝。AAV9是一种常见病毒，在人类中不易引起疾病，在年幼儿童中抗AAV9抗体发生率低，降低了对AAV9载体发生免疫反应的几率。因AAV9抗体滴度＞1:50，约5%（9/177）接受Zolgensma筛查的5岁以下患者被排除在整个临床开发项目（包括静脉和鞘内给药）和管理准入项目之外。在筛查的这些患者中，迄今已有150多例患者接受了Zolgensma治疗。

       Zolgensma销售前景直追渤健Spinraza

       Avexis公司首席医疗官Olga Santiago博士表示，“这些STR1VE数据加强了在START研究中所观察到的数据，包括在未治疗疾病自然史中从未观察到的延长生存期和运动里程碑成绩的趋势。由于患者群体和基线特征与START研究非常匹配，这些数据进一步增强了证据基础，支持将Zolgensma用于1型SMA治疗。”

       Zolgensma是诺华在2018年5月豪掷87亿美元收购AveXis获得的一款一次性SMA基因疗法，目前正在接受美国FDA的优先审查，预计2019年5月将收到审查结果；在日本和欧盟预计今年上半年和下半年收到审查结果。基于START研究的强劲数据，Zolgensma将大概率获得美日欧三大市场批准。目前，市面上仅有一款SMA疗法，即渤健Spinraza，该药是一种反义寡核苷酸类药物，2016年12月获FDA加速批准，上市一年即2017年销售额达8.83亿美元，2018年销售额达17.24亿美元。

       Zolgensma和Spinraza的竞争备受业界关注。目前，Zolgensma仅申请了1型SMA，II、III型SMA申请预计今年晚些时候提交，而Spinraza获批用于所有类型SMA。不过，Zolgensma仅需一次给药，Spinraza则需每4个月一次鞘内给药。定价方面，诺华之前表示Zolgensma定价400万美元/例患者具有合理性，该公司正在探索基于分期付款的支付模式，以鼓励患者治疗；Spinraza定价首年75万美元、之后每年35万美元。美国药品定价监督机构ICER曾指出，这两个药物都能显著改善SMA儿童患者的生活，但定价也都严重偏高，呼吁Zolgensma定价90-150万美元，Spinraza首年价格应削减至少86%（62万美元）、之后每年应在3.6-6.5万美元。销售前景方面，科睿唯安之前预测，Zolgensma在2023年销售额将达到20.8亿美元，Spinraza同期销售将达到22.6亿美元。

       文章参考来源：

       1、AveXis data reinforce effectiveness of Zolgensma? in treating spinal muscular atrophy (SMA) Type 1

       2、Novartis makes case for gene therapy Zolgensma in SMA

       3、科睿唯安：2019年这7款药最值得关注！

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