美国制药企业默沙东（Merck & Co）近日在荷兰阿姆斯特丹举行的第29届欧洲临床微生物学和传染病大会（ECCMID）上首次公布了新型复方抗生素产品Zerbaxa（ceftolozane/tazobactam）治疗医院内肺炎[NP，又称医院获得性肺炎（HAP）]关键性III期临床研究ASPECT-NP（NCT02070757）的结果。

       该研究是一项前瞻性、随机、双盲、多中心、非劣效性研究，在726例确诊为NP[包括医院获得性细菌性肺炎（HABP）和呼吸机相关细菌性肺炎（VABP）]且需要插管和机械通气的成人患者中开展，评估了Zerbaxa相对于美罗培南（meropenem）的疗效和安全性。研究中，患者以1:1的比例随机接受Zerbaxa（以实验性剂量3g给药）或美罗培兰（以1g剂量给药），两种药物均每8小时静脉输注一次，持续治疗8-14天。美罗培兰是一种广谱注射抗生素，在临床上广泛用于治疗严重感染。研究的主要终点和关键次要终点是意向性治疗（ITT）群体第28天的全因死亡率和治愈访视（test-of-cure，TOC，指治疗结束后7-14天）时的临床缓解。

       结果显示，在主要终点方面Zerbaxa非劣效于美罗培兰：两个治疗组ITT群体第28天全因死亡率分别为24.0%（87/362）和25.3%（92/364），加权比例差异为1.1%（分层95%CI:-5.13%,7.39%，非劣效性界值为10%）。此外，Zerbaxa在关键次要终点方面也非劣效于美罗培兰：2个治疗组ITT群体在TOC临床治愈率分别为54.4%（197/362）和53.3%（194/364），加权比例差异为1.1%（分层95%CI:-6.17,8.29%，非劣效性界值为12.5%）。

       此外，通过致病病原体对疗效结果分析表明，Zerbaxa与美罗培南对革兰氏阴性呼吸道病原体（包括铜绿假单胞菌和肠杆菌科）的临床和微生物学应答率相当。基线革兰氏阴性病原体患者中，在微生物学可评估（ME）群体中，Zerbaxa和美罗培兰的临床治愈率分别为75.2%（85/113）和66.7%（78/117）、微生物应答率分别为69.9%（79/113）和62.4%（73/117）。微生物学意向治疗（nITT）群体中的结果也一致，Zerbaxa与美罗培兰的临床治愈率分别为73%（189/259）和67.9%（163/240）。

       安全性方面，治疗中出现的不良事件（TEAE）在Zerbaxa治疗组发生率为85.9%（310/362），美罗培南治疗组为83.3%（299/364）。治疗相关不良事件（TRAE）在Zerbaxa治疗组的发生率为10.5%（38/362），美罗培南治疗组为7.5%（27/364）。Zerbaxa最常见的不良事件是肝功能异常、艰难梭菌性结肠炎和腹泻。在危重病患者（APACHE评分高的患者）中，Zerbaxa和美罗培南的不良事件发生率具有可比性，约1%的患者出现与治疗相关的不良事件导致终止治疗。

       华盛顿大学附属医院巴恩斯-犹太医院医疗重症监护和呼吸护理服务主任、医学教授Marin Kollef博士表示，“ASPECT-NP在医院内肺炎的注册研究中是独一无二的，因为该研究中所有患者都需要插管和机械通气，几乎所有患者都在重症监护室接受治疗，这是一个高死亡率的疾病状态，默沙东开展的这项研究提供了有意义的证据，有助于扩大我们对这一类患者群体临床管理的了解。”

       默沙东研究实验室传染病临床研究副总裁Joan Butterton博士表示，“我们非常感谢参与这项重要试验的所有患者和医疗专业人员。对于ASPECT-NP研究中这类需要插管和机械通气的患者群体，仍然迫切需要额外的治疗方案。我们将继续坚定地致力于为严重传染病寻求新的治疗方案。”

       Zerbaxa原本由抗生素巨头Cubist开发，默沙东于2014年底耗资95亿美元收购了Cubist，这款抗生素便是该笔收购的关键因素。该药是一款复方抗生素产品，通过静脉输注给药，该药由ceftolozane（头孢洛扎）和tazobactam（他唑巴坦）组成，前者是一种新型头孢菌素类抗生素，后者则是一种β-内酰胺酶抑制剂。

       在美国市场，Zerbaxa 1.5g（头孢洛扎1g+他唑巴坦0.5g）于2014年底获批，目前的适应症为：1）用于成人患者治疗由易感革兰氏阴性菌引起的复杂性尿路感染（cUTI，包括肾盂肾炎）；2）联合甲硝唑，用于成人患者治疗由易感革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌引起的复杂性腹腔内感染（cIAI）。

       目前，Zerbaxa治疗易感革兰氏阴性菌所致HABP和VABP的补充新药申请（sNDA）正在接受美国FDA的优先审查，处方药用户收费法（PDUFA）目标日期为2019年6月3日。此外，Zerbaxa的补充申请也正在接受欧洲药品管理局（EMA）的审查。

       文章参考来源：Results of Phase 3 Trial Evaluating Merck’s ZERBAXA (ceftolozane and tazobactam) versus Meropenem for Treatment of Adult Patients with Ventilated Nosocomial Pneumonia (VNP) to be Presented at ECCMID 2019

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