近日，哈金森癌症研究中心的科学家发文称在动物实验中再现了"柏林病人"的奇迹，同时表示对患者的骨髓干细胞实行CCR5基因编辑有可能是解决潜伏HIV病毒恢复活力的手段。其进行的动物实验证实了进行骨髓干细胞CCR5基因编辑的可行性及抵制HIV复发的有效性，其中两例感染动物中完全不能检测到HIV病毒恢复活力。

       人类免疫缺陷病毒(Human Immunodeficiency Virus, HIV)，即艾滋病(AIDS，获得性免疫缺陷综合征)病毒，是造成人类免疫系统缺陷的一种病毒，于1983年在美国首次被发现。HIV通过破坏人体的T淋巴细胞，进而阻断细胞免疫和体液免疫过程，导致免疫系统瘫痪，从而致使各种疾病在人体内蔓延，最终导致艾滋病。

       HIV是一种可怕而强大的病毒，虽然抗逆转录病毒疗法可以有效地控制病毒复制，但却无法彻底清除病毒。这是因为存在于大脑、骨髓和生殖道的HIV感染细胞处于休眠状态，它们既不能被抗逆转录病毒疗法所消除，也不能被削弱的免疫系统所阻断。所以如果一旦停止治疗，病毒就开始复制并感染更多的细胞，而免疫系统无法抑制这种反弹的HIV感染。也就是说目前的疗法只能对HIV病毒进行控制，而不能治愈。

       Timothy Ray Brown（图片来源于网络）

       迄今为止，全世界只报道了仅有的一名HIV病人Timothy Ray Brown被认为完全治愈了HIV，因其在柏林接受治疗且痊愈而被称为"柏林病人"。1995年Brown被检测出HIV，之后其一直采用抗转录病毒疗法进行HIV的控制。2006年Brown又被诊断为急性髓细胞白血病，2007年在GeroHütter医生的指导下Brown进行了骨髓进行移植手术。治疗后，Brown的白血病有所好转，而且体内的HIV水平也急剧下降，仪器也无法检测出。直到现今，Brown都没有被检测到HIV，更令人吃惊的是普通HIV病人要服用的抗逆转录酶病毒 药物他也一直没有服用。但是随后科学家将这种疗法在和猴子和患有淋巴瘤的HIV病人体内进行施展时，结果都不能治愈HIV。因此，科学家认为向Brown捐赠骨髓的人起到了不可或缺的重要作用，原因都在于这位捐赠者的基因CCR5发生一种罕见突变。

       自"柏林病人"后人们开始注意到CCR5，受体CCR5在HIV病毒感染靶细胞过程中起到非常关键的作用。通常HIV感染早期介导病毒进入机体的主要辅助受体就是CCR5，可引起机会性感染进而破坏机体的免疫系统，因此阻断该受体的功能将成为一个新颖、合理的治疗手段。辅助受体CCR5作为目前抗HIV病毒感染的首选靶点，主要是基于两方面原理：一是通过阻断CCR5与病毒表面的囊膜蛋白gp120之间的相互作用阻断病毒的感染；二是通过降低或敲除靶细胞表面CCR5的表达量，进而阻断病毒的感染，而"柏林病人"的奇迹正是由于第二个原理。从2007年"柏林病人"作为第一个已知的艾滋病被成功治疗以来，科学界一直在积极地复制这一成功，其中包括通过RNAi技术和基因敲除技术干扰CCR5受体的表达。

       2018年4月19日，来自哈金森癌症研究中心的科学家发文表示在动物实验中再现了"柏林病人"的奇迹。实验材料为感染猿-人免疫缺陷病毒（SHIV）猕猴，为模拟人类感染HIV的情况，接受抗转录病毒疗法以维持患者体内的HIV在较低水平。科学家发现，对猕猴的骨髓干细胞实行CCR5基因编辑后，一方面这些干细胞表现出与正常干细胞无异的功能性，另一方面分化出的白细胞具有CCR5突变且可以限制猕猴体内的SHIV水平。

       在对实验对象的组织样品进行分析后，哈金森团队发现进行CCR5基因编辑后的细胞可以削弱SHIV从休眠状态中恢复复制的能力，而这是一般抗转录病毒疗法所不能做到的，这个发现对HIV的治疗具有重要意义。此外，在其中两例动物实验中，处于休眠状态的SHIV不能被检测到。

受“柏林病人”启发的HIV疗法—CCR5基因编辑展现可观前景！

       哈金森团队还注意到随着时间的推移，实验对象的CCR5突变的白细胞仅占总量的4%，如果不进行抗转录病毒疗法治疗已经不能再限制SHIV的水平了。目前其团队已经着手进行这方面的研究，通过与其他策略相结合增加基因编辑效率以提高CCR5突变白细胞的百分比，最终使CCR5基因编辑细胞的长期持久性成为可能。

       而目前针对人源CCR5的锌指核酸酶基因编辑（ZFN）已经开始应用于临床，2018年2月凯斯西储大学和Sangamo Therapeutics收到NIH 1100万美元的拨款，用于CCR5基因编辑（通过ZFN把CCR5基因敲除）的T细胞研究，旨在根除接受抗逆转录病毒治疗的持续性HIV感染，这项研究将有20名受试者参与临床试验。相信通过该领域研究的不断深入，将会给AIDS患者的治疗带来福音。

       参与来源：

       1. Gene editing shows promise in combating HIV reservoirs；

       2. Gene-edited stem cells show promise against HIV in non-human primates。

       作者简介：知行，生物化工硕士，从事细胞培养方面的研究。工作之余密切关注国内外医药行业动态以及研究进展，用简单的语言讲述不简单的未来，一个不断前行的医药人。

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