目前，PD-(L)1抑制剂联用试验已经很多，近日礼来开展了一项Chk1（细胞周期检查点激酶1）抑制剂Prexasertib与PD-L1抑制剂LY3300054联合用于晚期实体瘤的临床。

       DNA损伤、靶向细胞周期一直是肿瘤治疗的主流。细胞DNA受到损伤时会激活细胞周期检查点，造成细胞周期停滞，从而利于细胞进行DNA修复以保持基因组的完整和稳定。在长期的生物进化中，细胞周期检查点有一套保守的信号调控体系，其中Chk1丝氨酸/苏氨酸激酶处于核心地位。DNA复制是最容易发生变化的过程，也是最容易致癌的过程。

       任何导致DNA损伤高水平发生的条件也都会引发复制应激（replication stress），这是基因组不稳定的来源之一。若在DNA损伤时抑制Chk1能够阻碍肿瘤细胞的自我修复，从而达到增强杀伤肿瘤细胞的目的。另外，由于正常细胞具有完善的细胞周期检查点调控功能，可以进行自我修复和保护，因而对Chk1抑制剂相对不敏感，这就使得Chk1抑制剂在肿瘤治疗中有很好的靶向肿瘤细胞的选择性。

       ChK1抑制剂作用机制

       ATM/ChK2 和 ATR/ChK1 通路可以分别被DNA双链、单链断裂和复制应激激活，继而通过磷酸化ATM激活下游能激活细胞周期检查点的蛋白，主要包括 P53、Chk2、Chk1 和 p38/MK2。Chk2和Chk1对CDC25A、CDC25BC磷酸化作用引起蛋白酶体降解，进而降低CDK2在S期和CDK1在G2/M期的活性。肿瘤细胞普遍P53基因缺陷导致其G1/S检查点缺失，因此大多数肿瘤细胞主要依赖于S和G2/M检查点。

       临 床 进 展

       Chk1抑制剂早在十多年前就已有临床试验进行，但是却被各大制药巨头纷纷放弃。

       第一代的Chk1抑制剂除了礼来的LY2606368，均已终止开发。Chk1抑制剂具有广泛的药理作用，有效性在一代产品中并不显著，还会因脱靶造成严重的不良反应。同时还能作用于其他激酶，包括CDK1/2，使得原本CDK1/2不被抑制的作用变为被抑制。

       此外，一代Chk1产品几乎同时抑制Chk2。对于这个靶点，Sierra Oncology公司认为Chk1/2 双抑制剂会完全阻碍P53的激活，可能会增加血液毒性，并且抑制带有p53突变肿瘤细胞的Chk2不会带来额外的临床治疗收益。

       第二代的Chk1抑制剂从目前有限的临床数据上看，安全性优于第一代产品。

       适 应 症 的 选 择

       与复制应激有关的癌症突变

       复制应激与抑癌基因、致癌驱动基因和DNA受损应答 (DDR) 有关，其中相关性较高的有直肠癌、非小细胞肺癌、分化差的浆液性卵巢癌、头颈部鳞状细胞癌。但目前进行的临床试验大多都是广谱晚期实体瘤。

       DNA修复缺陷和免疫治疗的关系

       在缺乏错配修复的肿瘤中，为避免宿主免疫而激活免疫检查点，例如PD-1、PD-L1 和CTLA-4均上调。因此与免疫检查点抑制剂联用对于DNA修复缺失的肿瘤可能更具优势。

       礼来已经在免疫肿瘤的战场落后了，希望通过对Chk1抑制剂的不停投入能在联用上找到一些机会。

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