3月29日-4月3日，2019年美国癌症研究协会（AACR）年会在美国亚特兰大举行。根据公开信息，百济神州、和记黄埔医药、基石药业、亚盛医药、依生生物等国内创新药公司纷纷亮相AACR年会，并公布了他们最新的药物临床研究进展。

       百济神州：替雷利珠单抗

       4月1日，百济神州在AACR年会上公布了其在研抗PD-1抗体替雷利珠单抗的1期长期研究数据（LTE）以及其结构与结合机理分析。替雷利珠单抗作为单药治疗晚期实体瘤患者的1期临床试验，正在澳大利亚、新西兰、美国、中国台湾和韩国开展。截至2018年10月27日，65位患者接受了超过12个月的替雷利珠单抗治疗。

       研究数据显示，在中位随访时间为27.2个月时，LTE患者中的客观缓解率（ORR）为68%；四位患者达到了完全缓解（CR），包括鳞状上皮细胞癌、子宫内膜癌、膀胱癌、食管癌（每项各一例）。四位患者PD-L1均呈阳性。在PD-L1阳性和阴性肿瘤中均观察到部分缓解（PR）和疾病稳定（SD）。LTE患者的中位缓解持续时间（DoR）为21.1个月。在给药超过12个月的情况下，替雷利珠单抗总体耐受性良好。

       在一项非临床研究中，PD-1胞外结构域与替雷利珠单抗抗原结合片段（Fab）形成的复合物晶体结构得到解析以展现其分子结合机制，并且通过结构导向突变及表面等离子体共振研究来比较替雷利珠单抗较派姆单抗及纳武单抗相比与PD-1的结合机制。替雷利珠单抗轻链可变结构域的三个互补决定区（CDR）及重链可变结构域的两个CDR与PD-1广泛相互作用。相比派姆单抗和纳武单抗，替雷利珠单抗与野生型PD-1的解离速率分别放缓约100倍和50倍。

       替雷利珠单抗同时展示了与派姆单抗及纳武单抗较为不同的PD-1结合方位。其与PD-1结合表面较派姆单抗相比有部分重叠，但与纳武单抗截然不同。相比这两款抗PD-1抗体，PD-1中的Gln75、Thr76、Asp77、Arg86氨基酸被鉴定为与替雷利珠单抗结合中的关键表位，但这些表位的突变对派姆单抗和纳武单抗与PD-1的结合作用影响甚微。研究表明，替雷利珠单抗特有的结合方位、独特的结合表位，以及与PD-1之间的结合动力学，均区别于派姆单抗和纳武单抗。

       和记黄埔医药：沃利替尼

       AACR期间，和记黄埔医药也传来好消息。据悉，上海交通大学附属胸科医院陆舜教授在Plenary Session（大会主会）口头汇报了“沃利替尼治疗MET外显子14跳变的肺肉瘤样癌（PSC）及其他类型非小细胞肺癌（NSCLC）的研究结果”。沃利替尼（savolitinib）是由和记黄埔医药自主研发的高选择性、强效、口服的MET受体酪氨酸激酶抑制剂。

       这是一项在中国开展的开放标签、单臂、多中心2期临床试验，旨在评估沃利替尼治疗具有MET外显子14跳变的肺肉瘤样癌或者其他类型非小细胞肺癌患者中的疗效和安全性。经基因检测确定为携带MET外显子14跳变的患者每日一次口服沃利替尼600mg（体重≥50kg）或400mg（体重＜50kg）直至疾病进展。研究的主要终点为客观缓解率（ORR）。

       据悉，MET外显子14跳变肺癌的治疗一直存在困境，患者预后差、对现有的标准治疗不敏感。由陆舜教授牵头的这项多中心、单臂、开放性2期研究结果喜人，沃利替尼有望为MET外显子14跳变的肺肉瘤样癌以及其他类型非小细胞肺癌带来希望。

       沃利替尼由和记黄埔医药设计发现，正在与阿斯利康针对多种实体瘤正在全球开展沃利替尼单药和联合疗法的临床试验。其中包括沃利替尼与阿斯利康的奥希替尼（osimertinib）联用，用于治疗对EGFR靶向疗法产生耐药的非小细胞肺癌患者。

       目前，EGFR-TKI（酪氨酸激酶抑制剂）已被广泛用于EGFR突变的NSCLC患者的治疗，但是很多患者在使用EGFR-TKIs后会出现耐药情况。而最新报道的临床数据显示，接受过第一代或第二代EGFR-TKI治疗的46例患者，使用奥希替尼与沃利替尼联合疗法治疗的客观缓解率（ORR）为52％，24例部分缓解，中位反应持续时间（DOR）为7.1个月。接受过第三代EGFR-TKI治疗的43例患者，使用奥希替尼与沃利替尼联合疗法治疗后ORR为28％，12例部分缓解，中位数DOR为9.7个月。

       再鼎医药：尼拉帕利

       尼拉帕利是一种高效、选择性的每日一次口服小分子PARP1/2抑制剂。该药（Zejula）已于2017年3月在美国获批，同年11月在欧洲获批，用于对含铂化疗完全或部分缓解的复发性上皮卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者的维持治疗。基于在美国和欧洲的获批，则乐已于2018年10月在中国香港获批上市，用于对含铂化疗完全缓解（CR）或部分缓解（PR）的铂敏感复发性高级别浆液性的上皮卵巢癌患者的治疗。

       据悉，此次公布的这一研究由复旦大学附属肿瘤医院吴小华教授和张剑教授牵头，联合国内多家医院进行。研究结果表明，尼拉帕利在中国卵巢癌患者人群中的药代动力学特征与高加索人群基本相似。

       尼拉帕利呈线性药代动力学特征，即药物暴露量随药物服用剂量增加而线性增大，这为临床医生估算药物暴露量及调整药物剂量提供了便利。

       尼拉帕利的药物半衰期相比同类多个PARP抑制剂更长，平均约36.4个小时，为患者一天只服药一次提供了可能，有助于药品上市后提高患者的依从性。

       群体药代动力学表明种族对尼拉帕利的药代动力学特征影响甚微，而患者的基线体重可能是尼拉帕利的药物暴露量的一个协变量。

       在药物安全性方面，尼拉帕利在中国卵巢癌患者的安全性与高加索人群相似，患者耐受性总体良好，不良反应可有效管控。

       患者的基线体重可能是尼拉帕利的药物暴露量的一个协变量，良好的药代动力学性质为其更优的疗效奠定了基础，同时也会临床医生有效管控药物不良反应提供了理论依据。

       此外，为了进一步探索尼拉帕利在中国卵巢癌患者中的疗效，目前复旦大学附属肿瘤医院吴小华教授牵头，联合国内多家医院正在开展一项尼拉帕利用于铂敏感复发（PSR）患者二线维持治疗的3期临床试验。与此同时，中国医学科学院肿瘤医院吴令英教授牵头，联合国内多家医院正在开展一项尼拉帕利用于铂敏感患者一线维持治疗的3期临床试验。

       亚盛医药：九项研究进展

       据悉，亚盛医药在AACR展示9项研究进展，包括：

       标题：预测新型BCL-2/BCL-xL双靶点抑制剂在实体肿瘤PDX试验中的药物敏感性

       标题：MDM2抑制剂APG-115与CDK4/6抑制剂在低分化脂肪肉瘤PDX模型中的协同作用

       ?标题：MDM2抑制剂APG-115在肿瘤微环境中激活P53及其与PD-1阻滞剂的协同作用与肿瘤细胞P53状态无关

       标题：BCL-2选择性抑制剂APG-2575与BTK抑制剂在滤泡性淋巴瘤和弥漫性大B细胞淋巴瘤的临床前异种移植模型中的协同作用

       标题：BCL-2选择性抑制剂APG-2575和CDK9抑制剂在急性髓样细胞白血病和 DLBCL临床前肿瘤模型中的协同作用

       标题：FAK阻断剂通过抑制EGFR-ERK-Akt通路进而增强BTK抑制剂对食管鳞癌的抗肿瘤作用

       标题：新型Bcl-2/Bcl-XL抑制剂APG-1252-12A在胃癌治疗中的应用

       标题：FAK抑制剂通过限制CCL5的释放来减少调节性T细胞的肿瘤浸润并提高 BRAFV600E突变结直肠癌的治疗效果

       标题：新型FAK/ALK/ROS1抑制剂APG-2449与奥希替尼（Osimertinib）在EGFR突变型NSCLC临床前异种移植模型中的协同作用

       AACR会议关注高质量肿瘤研究及创新的各个方面，是全球肿瘤研究的焦点，汇集肿瘤领域的最前沿的研究成果。医药观澜持续关注本届AACR年会上的“中国声音”，期待更多振奋人心的消息传来。

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