释放被肿瘤踩住的刹车——免疫检查点抑制剂

       免疫检查点抑制剂的出现是癌症免疫治疗的一个重大突破，它可以“释放人体免疫系统的刹车”，从而发动一场有效的肿瘤攻击。然而，这些治疗方法并不是对所有人都有效，而且常常伴随着显著的副作用。因此，根据对免疫检查点抑制剂的潜在反应对患者进行分层可以使癌症的治疗个性化。

       而且，伴随着研究的深入，科学家们发现，肠道微生物组在“抗肿瘤免疫调节”中发挥重要的作用，但背后具体的分子机制尚不明确。

       UPR大显神通，链接肠道菌群和抗肿瘤免疫

       在Sanford Burnham Prebys研究所的科学家的带领下，研究人员共同发现了11种细菌菌株的混合物，这些菌株激活了免疫系统并减缓了小鼠黑色素瘤的生长。

       该研究还指出了未折叠蛋白反应（UPR）的作用——小鼠模型实验表明，未折叠蛋白反应（UPR）细胞信号通路在抑制癌症生长的能力中起作用，而人类数据分析也发现对免疫检查点治疗有反应的黑素瘤患者的UPR降低，揭示了患者分层的潜在生物标志物。相关研究成果发表在Nature Communications上。

       “免疫疗法延长了许多癌症患者的生命。然而，我们今天看到的令人难以置信的影响只是冰山一角。通过研究治疗反应与抵抗的机制，我们最终可以扩大受益于免疫疗法的人数。”芝加哥大学医学院癌症免疫治疗AbbVie基金会教授、医学博士Thomas Gajewski说，“这项研究为实现这一目标迈出了重要的一步。研究人员已将UPR确定为肠道微生物群与抗肿瘤免疫之间的重要联系。鉴于先前的研究表明，宿主微生物群在检查点阻断免疫治疗的疗效中起着因果作用，这一额外的机制研究应该有助于选择对治疗有反应的患者，并有助于指导新的治疗进展。”

       据美国癌症协会称，尽管免疫检查点疗法显著提高了患者的存活率，但转移性黑色素瘤仍然是最致命的皮肤癌。即使作为联合治疗的一部分使用，免疫检查点抑制剂也只能使大约一半的患者受益，这些反应可能包括与自身免疫相关的副作用、有限的耐久性(患者对治疗反应的时间长度)以及有时对治疗的耐药性。

       越来越多的证据支持肠道微生物群在有效免疫治疗中的作用：抗生素加某些益生菌降低治疗效果，而某些菌株可提高疗效。这项研究为这些观察提供了新的证据。

       “无聊”小鼠产生令人兴奋的结果

       Ronai实验室致力于研究癌症如何应对压力及对治疗的耐药性，他们的工作涉及一种基因工程小鼠，缺乏RING指蛋白5（RNF5）的基因，RNF5是一种泛素连接酶，有助于去除不适当的折叠或受损的蛋白质。虽然这些分子特征对于目前的研究至关重要，但是Rnf5 - / -小鼠没有显示基因敲除效应的任何外在迹象。

       “我们称它们为‘无聊小鼠’，因为它们没有显著的表型。”Ronai说。

       RNF5也参与了控制T细胞启动和免疫检查点效率的机制，因此该团队研究了RNF5敲除免疫检查点控制与肿瘤生长之间是否存在联系。

       初步结果表明，与正常野生型(WT)小鼠相比，Rnf5 - / -小鼠的黑色素瘤生长速度更慢，并发展为更小的肿瘤，被敲除的动物存活的时间更长。进一步研究表明，免疫系统参与了Rnf5 - / -小鼠的抗肿瘤反应。

       RNF5缺陷动物的IECs试验刺激DC细胞和T细胞，敲除动物的肠道DC活性增强。

       Ronai和他的同事在文章中写道:“这些数据证实RNF5在控制肠道DC活化方面发挥着重要作用，与之前的报道一致，”DC活化是T细胞活化和抗肿瘤免疫的基础。

       研究小组还发现，降低免疫和肠上皮细胞的UPR也能激活免疫细胞，表明Rnf5 -/ -小鼠的UPR改变足以诱导肠道微生物组和免疫系统的变化。同样对人类黑色素瘤样本的分析发现，对免疫治疗有反应的患者的UPR降低，并且UPR组分sXBP1，ATF4和BiP可能是反应性的标志物。

       值得注意的是，敲除动物中的黑素瘤抑制需要完整的免疫系统和肠道微生物组。在Rnf5 - / -小鼠中，无论是使用抗生素治疗，还是与野生型同窝饲养，抗肿瘤免疫和肿瘤抑制均被消除，这表明肠道微生物群的重要性。

       进一步的微生物组和计算分析鉴定出RNF5缺陷型小鼠的肠道富含11种细菌菌株。将这些微生物菌株转移到缺乏肠道微生物组的正常无菌小鼠中诱导抗肿瘤免疫应答并能减缓肿瘤生长。“这些研究结果确定了选择性微生物群共生体在抗肿瘤免疫激活中抑制肿瘤生长的关键作用。”

       为了证实结果与人类疾病有关，科学家们从三组患有转移性黑色素瘤的人群中获得了组织样本，这些人随后接受了检查点抑制剂治疗。最终，UPR组分（sXBP1，ATF4和BiP）的表达降低与对治疗的反应性相关，表明选择接受免疫检查点治疗的患者存在潜在的预测性生物标志物。

       下一步计划

       接下来，科学家们计划确定能减缓肿瘤的生长的细菌的代谢物。然后进行测试，以确定它们增强抗肿瘤免疫的能力，同时也可以筛选能用于丰富黑色素瘤患者肠道中的益生菌。

       “我们相信这项研究适用于另一个与抗肿瘤免疫和自身免疫之间的平衡有关的疾病，”Ronai说。“因为缺乏RNF5的小鼠也容易发生肠道炎症——这是某些免疫检查点疗法的副作用——我们可以利用这个强大的模型来研究如何在自身免疫和抗肿瘤免疫之间取得平衡，这可能有助于更多人从这些非凡的疗法中获益。”

       参考资料：

       1）Causal Link BetweenAnticancer Immunity and Gut Microbiome Identified

       2）Gut microbiome directs the immune system to fight cancer

       3）Gut microbiota dependent anti-tumor immunity restricts melanomagrowth in Rnf5?/? mice

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