中国是中药的发源地和主要生产国家。随着历史的发展，中药随着华人的足迹也开始向全球扩展。欧盟境内使用中药的历史也具有很长时间。但是不同的是，欧盟各国药政当局对于中药管理和中国对于中药管理有一定差距：第一就是欧盟把传统中药的一部分摈弃掉，只选择植物药来作为药品来使用和管理；而对于矿物药和动物药，出于保护动物和人体安全考虑，不认可中药中的矿物药组分和动物来源组分。第二方面，即使采用植物药，欧盟官方也认为植物药组方尽量简单；一般植物药制剂的药材来源不超过3种，过多处方组分形成的复杂效应是很难控制和评价的。

       自2003年欧盟实施植物药简化注册以来，随着注册要求提高，中国境内的制药企业产品在欧盟以药品身份注册的植物药愈发减少，目前不超过10种；这显然和中国作为中药发源地和中药生产大国不相称。为了更好的让中国中药企业了解欧盟对于传统植物药的管理政策，笔者对欧盟《Questions & Answers on the EU framework for (traditional) herbal medicinal products, including those from a 'non-European' tradition》进行编译和解读，希望可以对国内企业有所裨益。这份政策问答包含24个技术问题，分为三部分进行介绍。这份文件第二部分包含10个问题，分别是问题8-问题17，主要介绍传统植物药的特定条款。

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       问题8、传统中草药产品可获得哪些适应症？

       回答8：在NTA的第2A卷第1章的3.4部分"传统中草药产品程序"中找到指南。

       "适应症必须完全适用于传统的中草药产品，根据其组成和目的，是为了在没有医生的指导下用于诊断或处方或监测治疗。然而，为了避免使用传统草药产品治疗更严重的疾病，传统草药产品的适应症可能是指医生在排除严重病情后使用。在任何情况下，传统的草药产品仍然是用于在没有医生的监督下用于诊断、处方或监测治疗。传统的草药产品必须是一种非处方药。

       EMA还在植物药专论建立的章节发表了这方面的公开声明。

       关于治疗适应症的进一步指南可以在以下HMPC指南中找到:

       http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003644.pdf

       HMPC表达过这种观点：包括疾病、失调或病症如癌症、精神疾病、肝炎或流感等感染性疾病、心衰等心血管疾病、糖尿病等代谢性疾病之类的治疗适应症，在传统草药产品中是不可接受的。与传统药物的具体概念有关的适应症，如果符合给定的安全的自我用药的标准，即适用于传统用途的适应症，可能是可以接受的。

       适合传统的使用。传统的性质和类型应该随适应症清楚地表达出来。要避免将复杂的传统术语转换成现代医学的概念和术语，除非它能保证两种含义完全相同。如果所声称的是基于一个特定的传统概念，而不是从药理学模型推导出来的，则应避免从药理学行为中得到的术语。

       问题9：一种传统的中草药产品要证实其药用时间有多长?

       回答9：注册为传统草药产品的申请应对讨论的中草药产品的功效附有参考文献或鉴定材料,或者对应的产品,在申请日期之前已经作为药用至少30年,包括欧盟内部至少15年。

       HMPC为解释"相应产品"的含义已建立了指南:

       http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003644.pdf

       对应的产品定义为:

       o相同的活性成分，不考虑使用的辅料，

       o相同或相似的预期目的，

       o等效强度和剂量学，

       o同样或类似的给药途径。

       由于法规指的是同一种有效成分，所以中草材和中草药制剂在活性物质的申报上必须是相同的。" 这将包括植物/植物部位，中草本制剂的类型以及提取所用的主要的溶剂。由于药物/萃取比可能难以从文献中检索，与市场上的一系列同类产品进行比较可能是可以接受的。

       如果没有类似的产品目前在市场上销售，参考科学参考手册，成员国的官方的处方或官方药典的成员国可以考虑。

       固定组合中单一活性成分的传统应用的证据不足以证明建立组合产品中的传统应用。

       在时间段内如果成分的数目或数量减少，也满足要求。然而，应该考虑，这样的减少或去除是否可能导致其余成分的剂量增加，从而对必要的安全性进行更广泛的评估。多个活性成分或剂量显著减少可能让人难以接受一种适应症的合理性

       可参见问答10和问答11。

       问题10：对传统中草药产品长期应用的证据的充分性存疑时，会发生什么情况?

       回答10：当一个成员国对传统草药产品长期应用的证据充分性存疑，它可以根据指令2001/83/EC号第16c(1)c条将该问题提交给HMPC。

       关于此引证程序的指南载于NtA第2A卷第3章:

       "在提交传统草药产品的传统应用注册申请时应成员国的要求，可以开始这一引证。"

       HMPC要求起草产品长期使用的证据充分性的观点,或相应的产品,它已经在申请日期之前药用至少30年,包括在欧盟至少15年。

       问题11：如果一种传统的草药产品符合简化注册的条件，但在欧盟的药用使用时间少于15年，会发生什么情况呢?

       回答11：当一个会员国确定一种草药产品符合传统应用注册的资格，但在欧盟使用不到15年，它可以根据指令2001/83/EC第16c(4)条将该问题提交给HMPC。

       关于此引证程序的指南载于NtA第2A卷第3章:

       HMPC要求就中草药产品是否符合传统应用注册提出意见，尽管它在欧盟使用了不到15年。

       除了发表这一观点之外，HMPC还评估了建立一种草药专著的可能性，用于中药材、中草药制剂和/或其组合。

       当建立专著时，成员国在作出最终决定注册产品时应考虑到。

       问题12：哪些活性成分可以成为传统草药产品的一部分?

       回答12：指示2001/83/EC规定中草药产品只含有一种或多种中草药材或草药制剂或其组合的活性成分。合成的物质、动物来源的成分和化学物质不能作为(传统)草药产品的有效成分。

       HMPC已经确立了对中草药材和中草药制剂的定义解释的指南，特别是它与一些草药来源的纯化化合物有关。

       这类指南可以在"关于中药制剂提取物提纯水平的读后报告"(EMA/HMPC/186645/2008)以及以下问答文件中找到:

       http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Other/2011/03/WC500104038.pdf

       传统的草药产品如果有辅助作用，可以含有维生素和矿物质。在注册文件中应证明辅助行为是正当的。他们应满足《文件质量部分中活性物质要求总结指南》(CHMP/QWP/297/97修订)的要求。

       问题13：在组合产品评估中，单一活性成分的数据值是多少?

       回答13：HMPC发布了一份关于中草药产品/传统中草药组合产品质量的具体指南。

       HMPC还发布了一份关于中药材/中草药制剂固定组合的临床评估指南。

       在欧盟授权或注册框架是基于一种已完成的药物产品。它可能是一个(或多个HS)和一个(或更多)HP的组合，然而，证据必须与这种组合有关。

       为了支持组合的申请，期望有关于组合的数据。然而，为了证明组合中某些特定数据的缺失，可能包括关于单个物质(文献或实际数据)的信息，以证明缺乏某些特定数据的组合。

       维生素和矿物质，参见Q&A 4和Q&A 12。

       问题14：根据非西方医药系统，欧盟立法对传统中草药产品有特定的要求吗?

       回答14：欧盟立法确立了"30年医药应用"的可能参考，以证明其有效性是合理的，但并未对那些传统上已在欧盟以外地区使用的产品进行区分。

       此类产品注册必须具备以下条件:

       -他们必须符合"传统中草药产品"的定义(见Q&A 4)

       -药品或相应产品，在申请日期前至少使用30年。

       -欧盟至少药用15年 (参见Q&A 11)。

       所有的要求都适用于所有的"传统中草药产品"。

       指令2001/83/EC介绍了对传统中草药产品标签的一些具体要求，如第16g(2)条中所述。除指令2001/83/EC的第54至65条的要求外，任何标签及用户说明书中必须包含一份功效声明，说明该产品是一种传统的草药产品，其用途仅限于基于长期使用的特定适应症。标签的一个可选元素与传统的性质有关:指令2001/83/EC允许成员国要求产品的标签及其用户说明书注明所讨论的传统性质，例如有关非西药系统的参考。这取决于国家主管当局在该成员国的国家决定。

       问题15：要证明传统中草药产品的质量有什么要求?

       回答15：如问答5中所示，中草药产品的质量与传统的使用无关。所有草药产品的一般质量要求都适用于传统的草药产品。

       指令2001/83/EC的附件I的第三部分规定了与确定的、不同类型的医药产品的性质有关的具体要求。第三部分第4节给出了中草药产品的具体要求。这些要求也适用于传统的中草药产品。

       HMPC为草药产品和传统中草药产品建立了质量方面的科学指导方针。他们可以在EMA的网站上找到:

       http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/regulation/general/general_content_000365.jsp&mid=WC0b01ac0580029569

       它们包括药用植物种植和采集的生产质量管理规范(gacp)指南，主要涉及植物材料的收集、种植和收获。中草药材的制备也必须遵循GMP;特别是附件7中提供了中草药产品的具体指南。

       在准备申请时，应该考虑到科学指南。在申请中，申请人必须证明与指南中偏离情况是合理的。还可参考问答12。

       问题16：证明传统草药产品安全性的要求是什么?

       回答16：申请人必须通过安全性数据的参考文献回顾和专家报告以及成员国主管当局可能要求的任何必要的补充数据来证实药品的安全性。文件证明的人类使用时间将是评估的一个重要因素。

       HMPC在这一领域已建立了指导方针:中草药产品市场授权申请中以及简化注册申请中(作为一种传统的草药产品)非临床文件的指南(文献和混合申请)(EMEA/HMPC/32116/2005)。

       据报道，草药产品在欧盟内外广泛使用。这种广泛的使用已经产生了大量与非临床安全有关的参考文献。然而，出版的传统中草药制剂的非临床试验往往是不完整的或不符合当今最先进的趋势。公布的毒理学信息，良好的临床经验（关于人类使用的时间和范围），流行病学研究和数据，以及人类广泛使用获得的上市后经验可能有助于避免不必要的动物试验(指令2001/83 / EC,附件I,第II (1)b)。

       关于非临床试验的一般科学指南可在以下找到:

       http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/regulation/general/general_content_000402.jsp&mid=WC0b01ac0580029571

       中草药制剂长期应用有时甚至是超过几个世纪应用的参考文献的具体特性可能需要申请人和国家主管当局就如何准备这些申请提出预先提交的讨论/科学建议。

       问题17：如何申请中草药产品/传统草药产品？

       回答17：申请必须以NtA中第2B卷所提到的格式提交。

       人用药用产品的申请文件应遵循共同的结构。

       技术文件(CTD)，分为五个模块:

       1。行政和处方信息

       2。模块3至5的概述和总结。

       3。质量(制药文件)

       4。非临床（药理学/毒理学）

       5。临床疗效及安全性(临床试验)

       传统中草药产品的简化注册，HMPC已经建立了特定的指南，包括一个索引表:传统中草药产品准备注册申请时使用CTD格式的指南(EMA/HMPC/71049/2007)。

       本指南中所述的模块2.3和模块3的指南也与中草药产品的上市申请授权申请相关。

       （未完待续）

       作者简介：zhulikou431，高级工程师、PDA会员、ISPE会员、ECA会员、PQRI会员、资深无菌GMP专家，在无菌工艺开发和验证、药品研发和注册、CTD文件撰写和审核、法规审计、国际认证、国际注册、质量体系建设与维护领域，以及无菌检验、环境监控等领域皆具有较深造诣。近几年开始着力关注制药宏观领域趋势分析和制药企业并购项目的风险管理工作。

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