2017年3月23日，FDA通过加速审批批准了默克雪兰诺Avelumab 的上市申请，药物用于罕见病转移性默克细胞癌的治疗，填补了该疾病治疗领域的空白，该药物也被授予孤儿药地位。该消息一出可谓引爆医药圈，也让"孤儿药"、"罕见病"等词汇再次进入大家的视野。

       罕见病，顾名思义是极其少见的很多疾病的统称，根据世界卫生组织（WHO）的定义，罕见病为患病人数占总人口的0.65‰-1‰的疾病。然而在全球范围内，各国对于罕见病没有统一的认定标准，在美国，罕见病的界定是指影响少于20万美国人的疾病；在欧盟，将患者人数比例小于5/10000的疾病认定为罕见病；在日本，罕见病被定义为影响少于5万日本人的疾病；我国目前还没有关于罕见病的官方定义和标准。

       目前国际上已确认的罕见病约有6000-7000种，约占人类疾病的10%，罕见病绝大部分属于先天性病、慢性病。在我国，很多罕见病被赋予了一个个美丽神秘的名字，如"月亮孩子"--白化病、"蝴蝶宝贝"--大疱表皮松解症等，殊不知这些名字背后深藏的亟待引起社会各界关注的罕见病现状。自欧洲罕见病组织2008年2月29日发起第一届国际罕见病日后，就将每年二月的最后一天定为国际罕见病日，旨在唤起公众对罕见病群体更多的关爱。

       那什么是孤儿药呢？药物治疗是应对罕见病的主要手段，由于罕见病相对而言患病人群少、市场需求少，少有制药企业问津，因此形象地将用于预防、治疗、诊断罕见病的药品称为"孤儿药"。

       以往，由于罕见病患者数量较少，难以对病理生理机制进行充分认识，同时可进行药物临床试验的患者较少，难以开展大规模临床试验等，造成了孤儿药研发高风险的特性，在一定程度上抑制了孤儿药发展速度；同时鉴于孤儿药的目标顾客群小、临床需求少，研发投入大但成本回收难，制药企业难以在短期内盈利，长期以来，在经济利润驱动下多数企业不愿主动投入孤儿药的研究。高额的研发成本，以及政府为了鼓励企业研发和生产孤儿药的积极性，一般不干涉或限制药价，造成大多数孤儿药的价格异常昂贵，例如用于治疗戈谢病的Elelyso，年治疗费用约为20万美元；用于治疗非典型溶血性尿毒综合征的Soliris，年治疗费用可达到44万美元，这都给罕见病患者带来沉重的负担。

       但是，近十年来，随着社会公众对罕见病认知度的提高、国外一些特殊政策鼓励，以及医疗诊断技术的创新，罕见病药物研发领域正在转暖，孤儿药市场正在快速增长，成为国外制药行业炙手可热的领域之一。在过去十年中，美国孤儿药年申请数量约为126例，而在20世纪90年代年均仅63例，2016年FDA批准的20个新药中，具有孤儿药标签的新药就有7个，涉及的罕见病包括吸入性炭疽热、骨髓或干细胞移植后肝小静脉闭塞并伴有肾肺异常、慢性淋巴细胞白血病、原发性胆汁性胆管炎、杜氏肌营养不良、软组织肉瘤、罕见神经内分泌肿瘤。预计到2020年，孤儿药全球销售将达到1760亿美元，因此孤儿药市场存在巨大的商业潜能。一些专注于孤儿药开发的制药公司Novazyme、United Theraputics和BioMarin等，拥有非常高的公司市值，同时也获得了商业上的成功。

       各国在孤儿药方面不同程度的激励政策、研发资金资助、税费优惠、市场独占、宽松的临床试验要求，无疑成为越来越多药企转投孤儿药研发最有力的刺激点。比如：美国是第一个立法鼓励开发孤儿药的国家，在1983年就成立了孤儿药研发办公室，并颁布了《孤儿药法案》，规定临床研究费用的50%可以抵税，抵税可向前延伸3年，向后延伸15年，免除新药200万美元申报费用以及享受各种加快审评的政策，其中最重要的是获得为期7年的市场专营期；欧盟委员会在1999年设立了孤儿药法规，通过减免孤儿药认定、上市申请、验厂、方案协助费用，给企业提供研究经费支持的财务激励，以及政策上授予10年市场独占权，儿童孤儿药可延展至12年的行政刺激鼓励孤儿药研发；日本于1993年实施《罕见病用药管理制度》，制定了企业研究的全过程可享受基金资助、减税、优先审批、药品再审查时间延长及国家健康保险支付上的优惠等孤儿药研发激励政策。2000年，中国台湾颁布《罕见疾病防治及药物法》等相关的政策和实施细则，规定对罕见患者药物治疗及保健食品费用实施全额报销制度。此外，韩国通过设立孤儿药6年的市场独占期来全面刺激孤儿药的研发。

       我国是一个人口大国，据不完全统计，我国有罕见病患者1600多万，在其他国家患病人数为几百人的罕见病，在我国就会是一个不小的数字，但与国外孤儿药研发热度相比，目前我国孤儿药研发进程较为缓慢，自主研发能力不足，长期以来没有几家药企在进行孤儿药的新药开发，甚至是孤儿药的仿制药研究。孤儿药的获得长期大量的依赖进口，市场上能获得的孤儿药远远不能满足目前罕见病治疗需求，同时由于孤儿药的价格非常昂贵，使患者面临买不到、用不起的苦涩境遇，耽误了病情的治疗。造成国内孤儿药尴尬境地的主要原因是国内目前尚无关于罕见病的官方定义，也缺乏完善的相关政策支持和激励，抑制了企业研发和生产孤儿药的积极性，同时，目前国内对孤儿药补偿性的支付比例非常低，绝大多数孤儿药没有进入医保，高额的治疗费用让患者让多数家庭无法承担。

       但近年来，罕见病与孤儿药逐步进入政策视野，相关委员会成立，并把罕见病药物研发提高到一个重要高度。如国家卫计委于2015年12月24日成立了"罕见病诊疗与保障专家委员会"，组织对罕见病进行定义，组织制定相关规范，为罕见病的诊断、治疗和医疗保障提出建议；在国务院总理李克强2016年2月14日主持召开国务院常务会议上，提出加快肿瘤、糖尿病、心脑血管疾病等多发病和罕见病重大药物产业化，首次提出罕见病药物产业化概念；上海市卫计委于2016年2月5日发布了《上海市主要罕见病名录（2016 版）》，名录收载了56 种罕见病。

       同时，该领域的政策与法规频出，CFDA也频频出台一些法规文件，鼓励企业进行孤儿药研发，通过豁免临床和特殊审评等政策鼓励孤儿药的研发和申请。例如：在CFDA 2016年07月25日发布的公开征求《药品注册管理办法（修订稿）》意见的通告中，再次明确对于罕见病、特殊病种等情形，可以在临床试验申请时提出减少临床试验病例数或者免做临床试验的规定；在CFDA 2015年11月11日发布的《关于药品注册审评审批若干政策的公告》，及2016年2月26日发布的《关于解决药品注册申请积压实行优先审评审批的意见》文件中，都有对孤儿药实行优先审批政策的规定。在CDE公布的《2016年度药品审评报告》中，在2016年193例纳入优先审评程序的注册申请中，共有8例为罕见病用药注册申请。近日，CFDA发布《关于调整进口药品注册管理有关事项的决定（征求意见稿）》，提出了境外药物可在中国进行的国际多中心药物临床试验，并在完成国际多中心药物临床试验后直接提出药品上市注册申请，这能有效解决孤儿药进行临床试验时，罕见病样本无法满足临床试验要求的矛盾。

       虽然我国在孤儿药政策制度方面的研究起步较晚，还需要不断完善，实现孤儿药的研发生产平衡可能还需要很长的时间，但是同时也可以看到，近年我国已开始结合自身国情逐步制定孤儿药领域相关政策和法规，这为本土企业提供了难得的机遇。我们期待相关组织机构能尽快制定罕见病定义，参考国际孤儿药研发鼓励政策经验，出台更多调动国内药企孤儿药研发的政策和法规，如简化申请流程、申评绿色通道、研发费用补贴、税收优惠等，同时，应考虑让更多的上市孤儿药进入医保报销目录，减少罕见病患者的医药负担，使企业及患者都受益。