开发治疗阿兹海默病（AD）的有效疗法一直是一个艰巨的挑战。在阿兹海默病药物研发的历史上充满了各种各样的失败和挫折，阿兹海默病仍然在困扰日渐增多的老年人群，而治愈这一复杂疾病的“神奇子 弹”似乎还未被发现。

       AZTherapies的首席执行官David Elmaleh博士采用了一种现实的策略来延缓这一疾病的进展，帮助疾病患者管理他们的生活。该公司的主打产品ALZT-OP1是一种组合疗法，目前在3期临床试验中治疗早期阿兹海默病患者，这一试验预计在2020年汇报试验数据。

       Elmaleh博士和他的团队认为，越来越多的证据表明神经炎症是治疗与阿兹海默病和其它神经退行性疾病相关的认知能力下降的首要靶标。

       Elmaleh博士是哈佛大学医学院的教授和麻省总医院造影剂化学（Contrast Media Chemistry）主任。他的研究在开发帕金森病诊断试剂Altropane的过程中起到重要作用。他同时是多家生物科技公司的创始人，其中包括 Molecular Insight，Mersana和Puretech Health。

       近日，药明康德传媒对Elmaleh博士进行了专访，他分享了关于为什么治疗阿兹海默病是还未被生物医药界克服的挑战，以及如何开发有效疗法等方面的洞见。

       药明康德：Elmaleh博士您好，非常高兴有机会听您分享关于阿兹海默病的洞见，在您看来导致阿兹海默病的病因是什么？是遗传原因还是环境因素？还是两者结合的结果？

       David Elmaleh博士：阿兹海默病是一种主要与衰老相关的神经退行性疾病。像身体里其它器官一样，我们的大脑也在衰老。到80岁时，我们中间三分之一的人会被诊断出患有阿兹海默病。几个遗传和环境因素会影响这一疾病的出现和进展。例如，已知携带APOE4基因的个体患病风险更高，尤其是APOE4/4纯合子患者。糖尿病、慢性炎症、感染、酒精的使用和精神压力都可能导致认知能力的加速衰退。

       药明康德：您的公司治疗阿兹海默病的策略是什么？

       David Elmaleh博士：过去，多项试图缓解阿兹海默病症状和疾病进展的临床试验未能取得成功，我认为这些失败并不代表药物研发背后的科学理论的错误，而是在疾病进展的描述、临床试验的设计、患者异质性等其它方面出现了问题。

       我们公司的策略力图解决这些导致先前试验失败的问题。我们的临床试验设计通过使用一系列认知功能测试，遗传学检测和生物标记物测试来找出早期阿兹海默病患者，从而让进入试验的患者群更为一致。

       我们的治疗策略使用组合疗法从多方面靶向疾病进展的机制。它可以：1. 延缓或者中止淀粉样蛋白的寡聚化和多聚化；2. 抑制炎症反应导致的细胞因子和毒素的生成；3. 将促炎症的小胶质细胞转化为抗炎症的吞噬表型；4. 使用抗炎症的NSAID来增强小胶质细胞的监控能力。这一组合疗法使用两种安全性很高，可以长期使用的药物。

▲ALZT-OP1α部分作用机制（图片来源：AZTherapies官网）

       药明康德：您的公司与其他公司有哪些不同之处？

       David Elmaleh博士：AZTherapies正处于治疗神经炎症的前沿。许多其他公司会使用抗体、酶抑制剂、或者其他生物制剂来靶向先天免疫系统。这些候选药物长期使用的安全性尚不明确，临床试验也处于早期开发阶段。同时，具有单一作用机制的药物可能也无法解决大脑与阿兹海默病的复杂性。而我们的一款组合疗法已进入了3期临床阶段，它能靶向先天免疫系统的多个机制，安全性也得到了良好的验证。

       药明康德：在您看来，治疗阿兹海默病的最大挑战在哪里？

       David Elmaleh博士：我认为最大的挑战之一在于诊断早期阿兹海默病，让我们在大脑受损之前就能进行治疗。此外，其他的主要挑战还包括如何在临床试验中招募到同质化的患者？如何靶向多个作用机制来治疗阿兹海默病？如何提供具有良好安全性的药物，以供长期使用？如何开发能被大脑良好吸收的药物？以及如何找到能够显示病情稳定或认知能力改善的疗效指标。

       药明康德：您提到的主要是研发中的挑战。在监管上，您认为是否也存在挑战？美国FDA去年更新了阿兹海默病的相关指导标准，您认为在临床试验设计上，是否也需要改革？

       David Elmaleh博士：阿兹海默病的临床试验之所以失利，主要原因之一并不是药物的设计，而是临床试验的设计，以及对于结果的解读。临床试验并没有考虑到许多参数。此外，统计方法以及疗效指标需要更为细致，在临床上更具意义。这些方法与指标也需要独立于评估者的主观意见。由于主观判断的因素，许多测试分数的灵敏度可能不高。

       药明康德：为什么我们看到那么多晚期临床开发的失败？

       David Elmaleh博士：一个主要原因是这些患者群体不具有同质性。举个例子，我们招募的患者年龄在50岁到90岁之间，中间有40年的跨度！他们的性别，疾病状态，失智症的病因也各有不同。考虑到这些不同的指标，为了在一项实验中取得有意义的数据，我们必须招募大量的患者。在这方面，临床试验设计与统计显著性的评估会带来挑战。

       此外，用生物制剂，或是酶抑制剂治疗大脑疾病，可能会带来很多副作用，这和癌症治疗不一样。在癌症治疗中，系统疗法的作用时间较短，副作用会缓慢消失。但在失智症的治疗上，一治就是很多年。

       药明康德：在研发方面，您期待政府部门能提供怎样的协助？

       David Elmaleh博士：我认为应当给有着多样化经验的不同科学家和专家提供研究资金，而批准与否的标准是他们的药物设计和临床设计是否足够创新。不断资助同样的科研院所与科学家，只能带来同样的失败率。在这方面，创新会是主要追求的目标。

       药明康德：感谢您的分享。最后想请您预测一下未来。在接下来的5-10年里，阿兹海默病的药物开发会如何演化？治疗阿兹海默病的最佳方法会是什么？我们是否会需要组合疗法？

       David Elmaleh博士：我们正在更好地理解阿兹海默病进展背后的遗传和环境因素，这是一个进步。譬如，我们知道神经炎症是推进疾病进展的一个因素。为了解决这个巨大未竟需求，我们还需要验证新的靶点，开发像治疗HIV感染那样的组合疗法，以及进行更多临床试验设计。我期望这一领域遭受的大量失败不会影响投资者的热情。要知道，这一领域的医疗需求正在不断增加，而我们正在寻求治愈的方法。

       药明康德：您认为治愈阿兹海默病是可行的吗？为了达到这一目标，我们还需要怎样的科学进展？

       David Elmaleh博士：神经退行性疾病是一种衰老疾病。随着人类不断衰老，大脑中的小胶质细胞所进行的免疫监控也会放缓脚步，无法提供足够的保护。同时随着我们衰老，大脑中β淀粉样蛋白的生产和清除也会发生变化。这些多肽段寡聚在一起形成双聚体或三聚体，会干扰突触的工作。而多聚体则会加速神经炎症反应，导致神经元死亡。如果大脑已经受损，治愈阿兹海默病就是不可能完成的任务。所以我们的希望是减缓这些进程，从而放慢大脑受损的速度，让阿兹海默病患者能够与他们的家人多过上几年正常的生活。

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