2019年3月21日，β-淀粉样蛋白假说又一次迎来III期临床失败，百键和卫材共同研发的抗β-淀粉样蛋白Aducanumab在两项III期临床试验ENGAGE和EMERGE未能达到主要终点，宣布终止！

       β-淀粉样蛋白假说又一次遭受质疑，但是卫材并没有放弃。3月22日，卫材宣布开启另一抗β-淀粉样蛋白单抗BAN2401的临床III期试验，接力下一棒老年痴呆症挑战！

       β-淀粉样蛋白与老年痴呆症

       阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD），又称老年痴呆症，是与癌症具有同等威胁的疾病，然而学者对其发病机制还没有明确的认定，只是存在几种主流的假说，如β-淀粉样蛋白假说、血管因素假说、感染假说等，其中β-淀粉样蛋白假说被认为是最主流的成因。

       β-淀粉样蛋白（Aβ）假说的成立来自于分子方面的研究。对家族性AD（Family AD, FAD）的研究发现，FAD的致病基因是编码Aβ前体蛋白（APP）的APP基因，APP基因发生变异后APP会被剪切为Aβ，导致Aβ大量累积，打破Aβ的产生和消除平衡；而Aβ减少后，会降低AD的发生风险，因此认为Aβ是导致AD发生的元凶。

       β-淀粉样蛋白假说（来源于参考1）

       以Aβ假说为立足点，以Aβ为靶点，抵制Aβ产生和促进Aβ清除成为治疗AD的研究方向，BACE1抑制剂和抗Aβ抗体顺势成为主攻方向。前景是美好的，但过程却无比惨烈。

       β-淀粉样蛋白假说再遇III期临床失败

       2019年3月21日，百键（Biogen）和卫材（Eisai）宣布终止AD药物aducanumab的两项III期临床试验，ENGAGE和EMERGE，因为数据监测委员会发现：Aducanumab（抗Aβ）对于由AD引起的轻度认知功能损伤没有改善作用，很难抵达主要终点！

       Aducanumab曾经是验证β-淀粉样蛋白假说的希望。2015年3月，百健公布了Aducanumab（BIIB037）在临床Ib研究（PRIME）的重要积极结果，Aducanumab能够降低前驱期或轻微AD患者的淀粉样蛋白斑，还可以延缓认知功能的下降，并且疗效与时间和剂量正相关。

       临床Ib研究PRIME：Aducanumab治疗后AD患者脑内Aβ减少（上）及CDR-SB评分降低（下） （来源于参考2）

       鉴于Aducanumab可以消除AD患者脑内Aβ累积，并同时延缓患者发病进程，百键和卫材随即启动了两项III期临床试验，ENGAGE和EMERGE，进一步评价Aducanumab的有效性和安全性，不料却以失败告终。同日，百键和卫材也终止了Aducanumab的II期EVOLVE安全性研究和Ib期PRIME研究的扩展试验。

       表1 Aducanumab治疗AD的临床试验

       抗Aβ抗体的研发中，Aducanumab的失败并不是那么突出，毕竟过去的15年里，99%的AD临床试验都失败了。礼来（Eli Lilly）、罗氏（Roche）、强生（Johnson & Johnson）和辉瑞（Pfizer）都曾豪掷几十亿进行AD研究，无一例外全都以失败收场，Bapineuzumab（2012）、Gantenerumab（2014）、Solanezumab（2016）、Crenezumab（2019）。

       表2 抗Aβ抗体开发的失败案例

       *：2017年罗氏宣布重启Gantenerumab 两项III期临床试验，GRADUATE 1和2，预计2022年公布结果

       BAN2401接力下一棒AD临床III期试验

       （来源于卫材官网）

       2019年3月21日的失败并没有吓退卫材，仅一天后，3月22日，卫材便宣布启动另一抗Aβ抗体BAN2401的III期临床试验，继续挑战阿尔茨海默病！

       BAN2401和Aducanumab具有相同的作用机制，都是通过与Aβ结合而加快Aβ的消除，从而减缓AD疾病进程。BAN2401在两项I期临床和一项II期分别验证了其安全性和有效性，这次的III期临床（Study 301）的主要目的是对前期临床II期试验的有效性进行验证，其主要终点为治疗18个月后CDR-SB评分的基线变化。

       在Aducanumab和BAN2401的早期临床试验中，高剂量给药时都可消除AD患者脑内Aβ累积及延缓患者发病进程，因此Study 301中同样采用了高剂量给药。同样受2015年Aducanumab临床Ib期PRIME的数据启发，罗氏于2017年重启Gantenerumab两项临床III期研究，采用高剂量给药方式，预计2022年公布结果。

       于失败中进行改善，Gantenerumab和BAN2401的III期临床研究都是值得期待的，感谢依然坚持的研发公司，预祝他们取得优异数据。

       参考来源：

       1.The amyloid hypothesis of Alzheimer's disease at 25 years

       2.The antibody aducanumab reduces Aβ plaques in Alzheimer's disease

       3. INITIATION OF PHASE III CLINICAL TRIAL OF BAN2401 IN EARLY ALZHEIMER'S DISEASE

       作者简介：知行，用简单的语言讲述不简单的未来，一个不断前行的医药人。

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