2018年6月3日，美国47公司（Forty Seven, Inc.）公开了5F9 (抗CD47单克隆抗体)联合利妥昔单抗在复发/难治性非霍奇金淋巴瘤（r/r NHL）的临床1b/2期（NCT02953509）和5F9在实体瘤中的临床I期（NCT02216409）药代动力学（PK）和药效学（PD）部分试验结果。其中，5F9联合利妥昔单抗在弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）中，ORR达到了40%，CR达到了33%；在滤泡性淋巴瘤（FL）中，ORR达到了71%，CR达到了43%。5F9在卵巢瘤中的临床I期药代动力学（PK）和药效学（PD）试验结果为以后联合用药提供了数据支持。详细数据将在此次美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上进行报告。

       5F9

       5F9是一种针对CD47的单克隆抗体，它被设计用来干扰巨噬细胞的SIRPα受体对CD47的识别，从而阻断癌细胞发出的"不要吃我"信号，以避免被巨噬细胞吞噬。47公司最初正在开发一种名为"5F9"的研究药物，用于治疗实体肿瘤、急性髓系白血病、非霍奇金淋巴瘤和结肠直肠癌患者。目前，5F9已经获得了美国食品和药物管理局授予的复发或难治性大b细胞淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤，两种B细胞非霍奇金淋巴瘤的快速通道认证。

       Anti-CD47 抗体作用原理[来源：https://www.creative-biolabs.com]

       5F9联合利妥昔单抗在复发/难治性非霍奇金淋巴瘤临床1b/2期数据一览

       临床1b/2试验的目的是对5F9联合利妥西单抗在r/r NHL患者（包括DLBCL和FL）中的安全性和耐受性剂量进行评估。这些病人在进行临床试验之前，95%患者已经对利妥昔单抗疗法产生耐药性。在试验的第1b阶段，患者接受1mg/kg的5F9作为启动剂量，以减轻病人的贫血性症状，然后是全剂量的利妥西单抗和不断增加的5F9，每周一次，从每周10mg/kg到30mg/kg。截止2018年4月，22名患者（包括15名DLBCL患者和7名FL患者）均接受了所有剂量治疗实验。

       1. 安全性

       截至2018年4月，所有剂量下，5F9普遍耐受良好，最高耐受剂量可能高于30mg/kg。大多数不良事件（AEs）为1级或2级，最常见的AEs是对红细胞的溶解作用，会导致暂时性和可逆性的贫血。据报道，其他常见的AEs报道包括寒颤、头痛、输液相关的反应和发热。只有一个病人因为AE而停止实验。

       2. 临床数据

       截至数据截止日期，所有剂量组的22名患者均进行了反应评估，使用PET/CT成像技术对病人的临床活性测量，其中包括对肿瘤大小和代谢活动的检测。在所有22个可评估的患者中，数据显示整体的客观反应率（ORR）为50%，完全反应率（CR）为36%。其中，5F9联合利妥昔单抗在弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）中，ORR达到了40%，CR达到了33%；在滤泡性淋巴瘤（FL）中，ORR达到了71%，CR达到了43%。

       "尽管最近取得了一些进展，但对于r/r NHL患者来说，仍然缺乏安全有效的治疗方法，特别是对于那些没有资格接受移植或新细胞疗法的患者，"参与这项研究的学者Sonali Smith表示，"这些初步数据表明，5F9可以为DLBCL和FL患者提供一种既安全又易于管理的新型治疗方案，这种方案可以迅速诱导患者受益。"

       5F9单一用药在实体瘤中临床1期PK&PD数据一览

       临床I期试验是为了评估5F9的安全性和耐受性，并定义推荐的剂量和时间表。试验中，总共有62名患者接受治疗。其中包括11名患者接受了PartA治疗，即接受了4次强化的启动剂量（每周1次，0.1mg/kg至3mg/kg）；14例接受PartB治疗，启动剂量为1mg/kg此后3次强化治疗，（每周1次，3mg/kg至20 mg/kg）；15例患者接受肿瘤活检，起始剂量为1mg/kg，维持剂量为20mg/kg；22名患者接受PartC治疗，起始剂量为1mg/kg，三次增加清华剂量（每周一次，20mg/kg至45mg/kg）。接受治疗的患者为晚期肿瘤，包括结直肠、卵巢、唾液腺、乳腺癌和其他实体肿瘤，并接受了大量的预治疗，中值为五次。

       1. PK and PD

       PartA中，1mg/kg被认为是最理想的启动剂量，足以饱和红细胞上的CD47，并引发补偿性网状细胞过多症，以减轻因溶解较老的RBCs而导致的贫血。PK数据显示，5F9可以在10 mg/kg或更高的剂量下克服CD47抗原吸收，基于临床前的结果，游离血浆药物水平超过预期的治疗范围。在饱和剂量水平上的PK数据显示，平均半衰期约为13天，每两周支持一次维持剂量。临床II期推荐剂量（RP2D）被定义为1mg/kg的启动剂量，然后每周服用30毫克/公斤，持续三周，然后每两周保持30毫克/公斤的维持剂量。

       2. 安全性

       据观察，所有剂量下，病人普遍耐受5F9，而最大耐受剂量没有定义为45mg/kg。调查人员报告的大多数AEs都是1级或2级。最常见的与治疗有关的AEs是CD47对红细胞的影响，包括一个可预测的和经常短暂的贫血，在CD47的启动和维持剂量治疗方案中成功地减轻了溶血现象的发生。其他经常报告的与治疗相关的AEs包括在注射部位反应、头痛、疲劳、发冷、发烧和恶心，对这些症状的严重程度和控制都是温和的。

       3. 临床数据

       研究中观察到了单剂5F9抗肿瘤活性的初步证据：

       在卵巢癌中，有两名患者接受了确认的局部反应。这两名患者的每周维护剂量为20 mg/kg，此前至少接受了6次预治疗方案，均以失败告终。其中一名患者的持久性PR超过6个月。

       从临床数据结果来看，5F9联合利妥昔单抗在临床1b/2期中表现出了良好的ORR和CR，为接下来进行的临床II期试验带来了很大希望。5F9单一用药在实体瘤中变现出了高剂量的临床安全性，单一用药未来效果还待期望，该数据也为组合疗法，如正在进行的联合免疫检查点抑制剂avelumab临床1b期提供了一定的指导。另外，针对CD47和其它肿瘤靶点的双特异性抗体（Bi-specific antibody, BsAb）相对应mAb优势更加明显，相信未来前景会更加光明。

       来源：

       1. http://markets.businessinsider.com

       2. https://clinicaltrials.gov

       作者简介：Tumour,食品科学与工程专业学士，国家三级公共营养师，生物化工专业硕士，目前为医药行业从业者，致力于癌症靶点及IRs抗体的研究开发，工作之余时刻关注医药行业动态和进展，同时从健康安全角度热切关注食品行业动态，为人类健康传播和提供科学的食品知识。

点击下图，即刻登记观展！