在过去很长一段时间，制药行业以严格监管和法规要求过于保守而被行业所诟病。甚至有专家断言-制药行业是21世纪最缺乏创新性的行业之一。想一想，制药行业承担着为全人类提供医疗保健产品的重任，却得到这样的评价，委实有些让人吃惊。在过去一段时间，美国FDA陆续推出连续制造（CM）的概念，并鼓励一些领先企业申请试点。对于中国制药行业，也被高昂的制造成本所困扰，对于大洋彼岸的试点进展很是关心。

       但是制药行业的自身特点，如果没有官方权威法规或者指南来规范如何做，各国制药行业面对CM引发的思考还停留在理想中，距离实践还是有很长距离的。在2019年2月26日，FDA颁布了涉及CM的关键指南草案《Quality Considerations for Continuous Manufacturing》，必将对此话题的推动起到巨大作用。

       笔者深夜加班，对此指南主要内容和要点给各位制药同仁介绍一二。

       指南分为六部分，分别是介绍、背景、质量考虑、申报文件中的信息位置、定义、参考文献等。根据内容可以判断，第三部分质量考虑是指南主体部分，下面将重点介绍这部分。

       指南第三部分分为7个小章节，依次是连续制造的关键概念、控制策略、工艺验证、制药质量系统的额外考虑、工艺放大、稳定性要求、现有批次管理到连续制造的桥接处理等。

       章节1：在这部分，指南提到一个关键概念---工艺动态性。CM不同于传统的批次生产，在CM中，生产工艺一直处于动态变化中。工艺动态性的理解，包括：物料输入的属性是变化的，例如效价、流动性质等；工艺条件不是一成不变的，而是变化的；还需要考虑设备元素。为了对连续制造的工艺实现可控，所有材料性质应该被保留以便于后面的追溯。

       另外是关于批次定义的确定。FDA指南确认，目前法规上面的批次定义对于连续制造是适用的。并且专门提到，基于不同时间段划分批次的方法，必须建立物料性质和批次的关联关系。

       章节2：控制策略。可以说，为了实现连续制造，这部分内容是最关键的。在这里，FDA指南提到如下控制策略可以采用：输入物料性质控制、工艺监控和控制、物料分流（用于出现偏差时的处理）、实时放行测试、质量标准、设备参数控制、系统整合数据处理和管理。

       章节3：工艺验证。在这部分，FDA指南引用了2011年FDA工艺验证的概念，将工艺验证分为三个阶段，分别是：工艺设计、工艺性能确认和持续工艺确认。

       章节4：制药质量系统的额外考虑。对于目前存在的制药厂房和设备，如果要实施连续制造（CM），需要考虑如下问题：处理计划和非计划的工艺波动、原辅料和过程物料的问题调查、过程物料的分流策略、CAPA流程的优化、工艺验证流程的优化、设备维护和确认的流程变更、QRM的使用。

       章节5：工艺放大。在这部分，FDA指南主要讨论了如下问题：对于传统工艺，工艺放大设计设备体积变大和参数调整。而对于CM而言，工艺放大涉及如下三种模式：工艺时间变化但是物料速度不变；工艺时间不变而物料速度变化；前面二者都变化的情况。

       章节6：稳定性。如果实施了CM，对于稳定性测试提出了新的挑战。FDA指南在这里提到：因为申报阶段，需要三个批次稳定性数据。对于稳定性测试，有两种选择：选择一、缩短连续制造时间段，提供三个较短时间段的批次稳定性数据来构成支持一个较长连续制造工艺的数据链条。选择二、提供一个连续制造工艺批次的稳定性数据，但是必须获得工艺变异的信息。

       章节7：现有批次管理到连续制造的桥接工作。FDA指南提到，如果制药企业要实施这种转变，必须按照重大变更来处理，并考虑这种变更对于产品质量的影响，以及对企业目前质量体系的影响。

       无论如何，制药企业的连续制造时代的曙光已经出现。这缕曙光，可能首先照射在口服药品上，也可能首先照射在原料药生产上。总之，我们期望这个为人类承担了重大责任的行业，在不断变更中持续前进。

       作者简介：zhulikou431，高级工程师、PDA会员、ISPE会员、ECA会员、PQRI会员、资深无菌GMP专家，在无菌工艺开发和验证、药品研发和注册、CTD文件撰写和审核、法规审计、国际认证、国际注册、质量体系建设与维护领域，以及无菌检验、环境监控等领域皆具有较深造诣。近几年开始着力关注制药宏观领域趋势分析和制药企业并购项目的风险管理工作。

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