近年来，由于我国医药行业发展迅猛，之前的医药制度的滞后性逐渐凸显，为应对这些问题，我们近年来也一直在对相应制度进行改革，以满足我国现有的发展现状。药品上市许可持有人（MAH）制度就是在这种大背景下应势、应时而生的。下面，我们一起来了解一下我国MAH制度实施近三年来的一些具体情况，这对研发人员、研发机构乃至药企都有很大的必要。

       一．我国MAH制度进程

       图一 MAH制度试点进程

       如图一所示，2015年8月，国务院发布《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》，提出开展MAH制度试点。2015年11月，全国人大常务委员会审议通过《关于授权国务院在部分地方开展药品上市许可持有人制度试点和有关问题的决定》，授权国务院开展试点工作[3]。2016年5月26日，国务院办公厅印发《药品上市许可持有人制度试点方案的通知》，在10个省（市）开展MAH制度试点。据悉，自试点工作开展以来，非药品生产企业的研发机构表现积极。试点省（市）药品注册申请人提出持有人申请中，由三成来自药品研发机构。

       二．MAH制度与原有委托生产制度对比

       既然MAH制度是我国相应制度的改进，我们可以分为原有制度的不足和MAH制度的特点两方面来对二者进行对比。（图二）

       图二 MAH制度与原有委托生产制度对比

       如图二所示，我国原有委托生产制度由诸多不足，主要表现在以下几点：

       1. 委托生产主体范围狭隘，阻断药物研发与生产活动间的联系：我国之前相关法律规定药品批准文号的持有者才可以进行生产委托，且只有经过GMP认证取得生产许可证的药品生产企业才有资格申请新药批准文号，这就使得委托生产中两个主体都必须为经GMP认证的具有药品生产能力的企业。我们知道，这些限制会让实际掌握尖端知识和技术的研发机构及人员因为没有投资建厂资格而被拒之门外，只能选择技术转让等其它方式，一旦产生纠纷，就目前来说我国法律法规无法保护其知识产权利益。

       2. 相关信息随传递逐渐流失、失真，委托生产质量难以保障:之前，我国药品生产委托主要有两类：一是生产企业间的药品生产委托；二是境外厂商委托我国制药企业加工药品。相关专家之处，这两类药品委托生产都难以避免存在工艺、标准等"信息漏斗"现象，从而，造成受托方生产出来的药品质量均一性、稳定性未能得到很好的保障。

       3. 受托方生产水平、条件及质量管理体系无保障：这一点大家应该能够快速理解，主要是委托方仅提供委托药品的技术及质量指导文件，而不参与受托方的生产控制过程，这就缺少了一层监管。

       4. 委托方与受托方缺乏沟通导致产品存在质量隐患。

       那么，新的MAH制度对以上问题又做出了哪些调整了，主要表现在以下几个方面：

       1. 设置独立的药品质量管理部门，配备专职人员；

       2. 详细考察受托生产企业资质及今后合作的长远性；

       3. 多种手段结合，对委托生产过程进行一体化全面质量管理（a.运用"质量源于设计"理念，在药品初期研发阶段制定全方位计划; b. 在各个环节科学使用风险管理工具，建立完善的质量风险管理体系）；

       4. MAH与受托生产企业加强交流沟通，及时商议潜在风险及问题;

       5. 设计全面质量体系模型帮助双方订立详细质量协议，对生产全过程进行无漏点GMP管理。

       三．MAH制度实施过程中出现的问题

       自2016年12月23日，我国首个药品上市许可持有人制度试点品种获批（山东省齐鲁制药肿瘤药物吉非替尼，国药准字H20160013），MAH制度取得了诸多社会好评。但在实施的过程中也遇到了一些问题，比如：a.科研人员、研发机构成为MAH的动力依然有限：虽然MAH让科研人员、研发机构有了合法持证的权限，但由于个人、小团体对责任、风险的承担能力有限，目前一些科研机构，尤其是个人科研人员对成为MAH动力还是有限；b.委托生产中的知识产权保护有待完善：双方知识产权划分不清、委托方与受脱方争利以及知识产权外泄等问题；c.此外，还有药品临床试验保险、上市后责任保险等方面需要完善。

       四．MAH制度将走向何方？

       我国MAH制度虽然还在探索实施阶段，但其显然有利于我国现有制药行业的发展，从取得的积极效果来看，MAH制度在我国长期实行显然已成必然的事实。而且，随着我国药物行业处于快速发展期，未来要具备优越的国际竞争力，对创新的需求与鼓励肯定要不断加大，而MAH制度实施的初衷之一就是要鼓励科研人员、科研机构创新，让其拥有更多的自主权。由此可见，我国MAH制度未来的走向必然是：在不断完善中前行！

       MAH制度与“4+7”带量采购对医药行业影响深远。医药企业如何才能实现可持续发展，在行业变局中不被淘汰并紧跟国家政策趋势、共享政策红利？ 2019年，CPhI制药在线携医药行业资深专家为各位解读MAH制度的最新政策、分享MAH操作实践经验、正确认识MAH制度与“4+7”在医药产业链中的价值，为企业决策者的战略制定指引方向，把握变局中的商业机遇。此次《4+7后 MAH最新政策解读与实操培训会》我们邀请了如下三位重量级专家进行培训分享：

       高老师，教授级高级工程师。上海市食品药品安全研究会副秘书长，上海市药学会药事管理委员会理事。曾任上海市食品药品监督管理局科技情报研究所副所长、上海市食品药品安全研究中心副主任。

       长期从事食品药品安全监管技术和政策法规的研究。组织和参与编撰出版了《食品药品安全与公共政策研究报告》（2008-2015共7辑）、《中国常用药品集》、《食品药品安全监管工作指南》、《社区用药指南》等书籍。

       谢老师，原就职于上海医药工业研究院，历任助理研究员，参与一类新药全程注册工作并获批新药证书及生产批文；参与多项国家级攻关项目研究和药品注册工作并获得新药证书与生产批文；历任上海现代制药有限公司市场总监、QA总监、生产制造部副总。原中国医药工业信息中心项目顾问，合作进行医药行业指数研究并发布“中国医药工业经济运行指数”。该指数以2007年第三季度为基期，涵盖医药工业八个子行业。目前，该指数已成为了解国内医药行业发展的晴雨表和风向标。

       参与上海医药卫生行业建设促进会组建工作，曾任副秘书长。曾任国药集团专利价值分析试点工作特聘专家，积极参与国药集团专利价值分析试点工作，承担项目咨询策划工作，并获批国家知识产权局专利价值试点工作（国知办函管字（2014）147号文）。

       丁老师，国内GMP和药品法规资深咨询师，曾在西安杨森、德国汉姆等跨国企业担任国际药品注册和GMP审计工作，2005年以来参加了国家药品认证中心国际GMP对比调研，并参与我国新版GMP的编写和修订工作。作为世界卫生组织（WTO）聘请的顾问，经常参加国际GMP专家组对国内企业的国际GMP审计和指导工作，对我国制药企业当前存在的质量管理问题有全面的了解。在MAH实施工作中，持续保持和国家局和地方省局的密切沟通，目前是某MAH项目的主要负责人。

       培训大纲

       4月19日：

       关注立法动向，共享MAH制度红利

       一、药品上市许可制度及比较

       1、现有的上市许可模式

       2、中国上市模式的比较

       二、药品安全对监管提出的挑战

       1、我国现行上市模式存在的问题

       2、对药品全生命周期监管形成的限制

       三、MAH试点

       1、人大授权

       2、各地出台的实施方案

       四、试点情况回顾

       1、试点方案的比较

       2、试点开展情况

       3、试点类型

       五、国家出台的相关鼓励政策

       六、MAH制度顺利推进需要各方承担的职责

       七、试点中需要不断探索和解决的问题

       八、充分认识实施MAH制度带来的红利

       4+7后的医药研发立项和价值投资

       一、4+7集采对医药行业发展的深远影响

       1、什么是4+7集采？

       2、4+7集采给医药行业带来最大的改变是什么？

       ♦ 产业链与价值链的认知与预期发生改变！

       3、4+7集采导致的结果（短期与长期）

       ♦ 可持续的医药企业发展路径

       二、MAH（制度）与4+7集采（政策）在医药产业链与价值链各自的地位

       1、MAH 制度下的价值认知

       2、MAH制度下核心要素及其配置

       3、4+7集采的价值认知和决策影响

       三、4+7后医药企业的研发立项与价值投资

       1、研发立项（厚薄之分、长短之分、高低之分、快慢之分、创仿之分、01之分）

       2、价值投资（一级市场）

       3、价值投资（二级市场）

       4、经验分享

       4月20日：

       MAH运营实践-从体系建立到平稳运行

       1、MAH申报文件撰写要点

       2、MAH管理办法内部稿要点解析（绝对最新文件）

       3、MAH组织架构（集团类型、研发企业类型、生产企业类型）

       4、MAH质量体系构成（变更、偏差、OOS、CAPA、物料放行、成品放行等）

       5、MAH体系中对受托销售企业的管理要求（销售单位选择、审计要求）

       6、MAH体系中对受托生产企业的管理要求（生产单位选择、审计要求）

       7、MAH档案管理（人事档案、培训档案、健康档案等）

       8、MAH体系下药物警戒法规介绍（最新中国法规、常用SOP）

       9、MAH体系下年度报告撰写要求

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       参考文献：

       1. 国务院办公厅. 国务院办公厅关于印发药品上市许可持有人制度试点方案的通知[EB/ OL]. （2016-06-06）[2018-03-08]. http://www.gov.cn/zhengce/content/2016-06/06/content_5079954.htm；

       2. 上市许可持有人制度下非生产企业的药品委托生产质量管理探析，《中共药事》，2019；

       3. Discussion of the Link between Rules of Marketing Authorization Holder and the Existing System，Chinese Journal of Pharmaceuticals，2018.

       作者简介：云天，药物化学博士，主要从事小分子药物研究，尤其擅长小分子药物的合成工艺及后期药物开发研究，已完成多个抗癌药物分子的合成和活性评估。

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