“大药厂”多年来一直致力于生产琳琅满目的创新型药物。对于他们而言，基因疗法可能是诞生下一个“奇迹”的地方。基因疗法，顾名思义，就是用正常基因取代有缺陷基因的一种治疗方式，目前已经成为数百种遗传性疾病的潜在治疗方法，比如血友病和肌肉萎缩症等。

       以ZFN（锌指核酸内切酶）和TALEN（类转录激活因子效应物核酸酶）为代表的序列特异性核酸酶技术能够高效率地进行定点基因组编辑，在基因研究、基因治疗和遗传改良等方面展示出了巨大的潜力。CRISPR/Cas9是继这两种技术之后出现的第三代“基因组定点编辑技术”。无论是兴奋还是恐惧，几乎所有人都期待看到基因疗法治愈一系列疾病的奇迹，跨国药企自然是不愿意错过该领域。

       已上市的基因疗法（图片来自智银医药）

       1、跨国药企如何布局基因疗法？

       鉴于巨大的应用潜力和广阔的商业市场，跨国巨头在基因治疗领域展开角逐。

       3月8日，罗氏宣布以每股114.50美元（总额48亿美元，溢价122%）收购罕见眼病和血友病的基因疗法制造商Spark Therapeutics。3月11日，Biogen也宣布将以约8亿美元的金额收购总部位于英国伦敦的基因疗法公司Nightstar Therapeutics。3月25日，赛默飞世尔宣布以约17亿美元现金收购专注于基因和细胞疗法的病毒载体制造领域领导者Brammer Bio。

       如果往前追溯，诺华在2018年4月也以每股218美元（总额87亿美元，溢价88%）收购了AveXis，后者是脊髓性肌萎缩（SMA）基因疗法的制造商。

       除了“买买买”，跨国药企布局基因疗法的另一种方式就是与基因编辑新锐达成“开发或商业化”的合作协议。比如，3月21日，辉瑞宣布将支付5100万美元的首付款（整个合作金额最高可达6.3亿美元）与法国基因疗法公司Vivet进行合作。今年2月，德国默克为了进一步推进基于基因编辑的药物研发，与Vertex 达成独家研发许可协议。前者曾于2017年以2.3亿美元的价格从Vertex引进了两种化合物，最新的协议是增加了两种化合物的开发权益，不过具体价格未披露。

       诺华曾与Spark达成协议，在欧洲市场推出Luxturna，该产品在美国的定价约85万美元/年，2018年创造了2700万美元的收入。诺华从AveXis公司获得的一次性基因疗法Zolgensma有望在2019年获批，目前该产品已提交美国FDA和欧盟EMA审查。诺华在2019JP摩根上曾表示，Zolgensma的定价预计在400万美元左右，这有可能是史上最昂贵的治疗产品。

       尽管基因疗法的定价昂贵，但是其商业潜力是巨大的。数据显示，目前全球有5000多种罕见性疾病是由单一基因突变引起的，从而可以进行靶向“基因”的定点治疗。分析师预测，尽管个别疾病的患者人数有限，鉴于其高定价，很多疗法仍有可能产生10亿美元甚至更高的销售收入。

       有投资者表示，“尽管与基因编辑相关的科学已有数十年的研究历史，但大规模投资基因疗法却是这两年才开始的浪潮。大型制药公司正在苏醒，并认为基因疗法是一项真正的技术，患者的需要在那里。”

       如果把眼光收回国内，除了国家药品监督管理局（原CFDA）在2003年批准上市的基因治疗药物重组人p53腺病毒注射液，中国目前尚未有合规的基因编辑疗法进入临床试验（IND）阶段，不过已经近20项CAR-T细胞治疗产品获批临床。跨国药企在此领域的投资更多是与国内的高等院校、研究所、初创企业以及一些提供基因研究服务外包的CDMO企业展开合作。

       去年4月，赛默飞世尔与克睿基因进行合作，共同推动CRISPR基因编辑技术在医疗、诊断等领域的产业化及商业化；去年9月，一家国外上市企业以4.5亿美元现金方式收购了从事基因测序和合成服务的金唯智。

       “在开展基因修饰细胞疗法临床试验方面，中国是全球不可忽视的区域，根据clinicaltrials.gov的统计数据，目前在中国有超过130家公司正在开发细胞和基因疗法。主要涵盖CAR-T/T细胞受体疗法（TCR-T）和腺相关病毒（AAV）到溶瘤病毒等。”默克生命科学业务副总裁兼生物工艺亚太地区负责人Benoit Opsomer近日对外表示。

       公开信息显示，ZFNs的单个基因编辑价格为4000-7000 美元，TALENs为3000-5000 美元，而CRISPR/Cas只需要500美元。而在默克中国区总经理卫政熹看来，“CRISPR不仅是一项技术，需要各种各样的产品才能实现使用”。该公司的策略是从基础研究领域着手，与国内一些顶尖大学比如浙江大学、同济大学等建立合作，让这些高校加入其核心合作伙伴项目，并使用合作开发的相关文库，以推动基因编辑在基础领域的重要进展。而在下游生产链条上，默克通过选择与一些国内的CDMO企业建立合作，比如前不久默克与金斯瑞签署了一项不具约束力的谅解备忘录，双方将结成战略联盟专注于质粒和病毒载体的制造。

       跨国药企在基因治疗领域的布局，也催生了国内一批基因编辑相关公司的崛起。比如今年2月11日，致力于使用基因组编辑技术为传统疗法难以治愈的疾病开发新的疗法的博雅辑因（EdiGene）宣布完成Pre-B+轮约7000万人民币融资。

       金斯瑞在早年是从事多肽、基因等合成的CRO企业，该公司孵化的南京传奇生物于2018年3月获得了中国首个CAR-T细胞治疗的批件。记者日前从金斯瑞获悉，该公司正将触角伸向了基因治疗（编辑）服务相关领域。其生物药事业部运营副总裁汪东亮表示，尽管国内基因编辑相关的质粒和病毒载体等原材料起步较早，但目前依然没有较好的办法解决生产成本问题，尤其是将原先的小规模生产到延伸至扩大生产，选择与在国外已有这方面开发经验的跨国企业合作，获得他们相应配套的供应资源和技术，是降低生产成本的一种有效途径。

       受访者普遍表示，中国的细胞基因治疗正在实现战略上的转型，越来越多的企业正从临床前研究进入到临床试验阶段，高质量的病毒和质粒是其中非常重要的一环。一方面中国在基因编辑领域广阔的市场吸引着资本大鳄及跨国药企的参与，但另一方面目前比较灰色的“伦理审查”方案亦是行业普遍比较担忧的。

       2、哪些基因疗法进展较快？

       虽然跨国药企已经看到了基因编辑治疗的潜力，但目前这个领域的企业仍然是屈指可数。物以稀为贵，这可能是大型药企以高溢价收购的另一原因。以下列举了在基因疗法领域进展较快的生物技术公司。

       总部位于荷兰阿姆斯特丹的uniQure从上世纪末就开始研发基因疗法，主要是围绕腺相关病毒（AAV）进行研究。该公司于2012年上市的Glybera是欧美获批的首个基因治疗药物，也曾因其100万美元的定价被诟病，这是一种治疗脂蛋白脂酶缺乏遗传病(LPLD)的基因药物，有媒体曾报道该药物上市四年仅被使用一次。

       虽然首个产品折戟市场，但uniQure初心不死，已经启动B型血友病基因疗法AMT-061的后期研究，力争在2020年上市。行业的并购热潮，使得uniQure成为众多制药巨头眼中的香饽饽。有分析师预测，如果该疗法获得批准，每年可产生超过10亿美元的销售收入。

       同样吸引人的还有Regenxbio公司，它是病毒载体的领先开发商，也是基因治疗方法的开发者。目前有超过20个合作伙伴使用其载体，包括诺华的SMA基因疗法。Regenxbio还有一些独立开发的治疗方法，比如一种用于湿性年龄相关性黄斑变性或AMD的治疗方法。

       Sarepta公司针对Duchenne肌营养不良症（DMD）的反义核苷酸疗法Exondys 51可以治疗因肌营养不良蛋白基因突变（第51外显子缺失）而导致的DMD患者，这一类人约占所有DMD患者13%的比例。该药物去年产生了约3亿美元的销售额，不过该疗法是每周1次给药，需要定期使用。

       Audentes的主要治疗目标是致命性肌肉疾病X连锁的肌管肌病（XLMTM），去年10月该公司报告了一项涉及7名XLMTM患者的早期试验中“神经肌肉和呼吸功能的显着改善”，使得试验中的婴儿能够脱掉呼吸机。

       另一些进展较快的便是Crispr和Editas等。Vertex此前也已经与Crispr公司在德国启动一项I/II期人体临床研究，评估实验性CRISPR/Cas9基因编辑疗法CTX001治疗β地中海贫血的潜力。

       一位加拿大卫生部的官员告诉记者，虽然基因疗法目前定价很贵，但其改善性治疗的意义是非常巨大的。以Spark的眼科基因疗法Luxturna为例，该公司在多个场合播放的视频显示，对那些出生就看不见的临床受试者进行了一次基因疗法，就帮助他们重见了光明，效果确实令人震撼。

       还有一些投资者认为，对于像血友病、SMA和DMD等疾病的潜在治疗方面，每位患者的治疗费用可能超过50万美元，但是相比于一生中需要接受各种其他疗法累积起来的高达几百万美元的费用，潜在的一次性治疗也相对便宜。

       卫政熹告诉记者，基因编辑的应用主要可以分为诊断和治疗两大块。但他个人更加看好该技术在治疗领域的应用。虽然目前的基因治疗费用仍然堪比“天价”，但他以NGS（二代测序）费用作为类比，技术突破将测序费用大幅降低（笔者注：在不到20年时间里，基因测序成本从1000万美元降到了不足1000美元）。眼下的CAR-T或基因编辑虽然很贵，但5~10年后，这些疗法有望成为平民疗法，惠及更多患者。

       综上所述，广阔的应用市场、快速迭代的技术、不断下降的成本、逐渐明朗的监管等因素，或是跨国巨头纷纷投资基因疗法相关技术的主要原因。笔者也希望蜂拥而至的资本与合作，能够加速这个领域创新性开发，希望相关治疗费用也如“摩尔定律”般地快速下降。