昨天吉利德科学与合作者比利时生物技术公司Galapagos的JAK1抑制剂filgotinib在一个风湿性关节炎二期临床达到所有试验终点，高剂量组24周达到ACR20患者比例为69%、临床控制率为31%，这比业界预期疗效略好。今天施贵宝则公布了其Tyk2抑制剂BMS-986165的一个银屑病的二期临床结果，高剂量组用药12周有75%患者达到PASI75（75%缓解）。小分子自身免疫疾病药物来势凶猛。

       自身免疫疾病是一组复杂的慢性疾病，因为多种遗传、环境因素的复杂组合导致免疫系统对自身组织的识别能力或应答调控能力下降，造成对自身组织的免疫攻击。早期药物只是控制症状，如RA使用止痛药、一型糖尿病注射胰岛素。因为这类疾病机理非常复杂，所以即使到现在也只能粗线条控制。但机理再复杂也有主次因素，毕竟这些免疫反应还需要具体的生物分子来操刀执行。TNF是最先确证的细胞因子靶点，针对这个靶点的药物是现在销售最大的一个药物家族。后来上市的IL17、IL23抗体也非常成功。

       但是这些抗体药物需要注射，所以制药界早就开始寻找这些通路上的小分子靶点。JAK家族激酶是这些细胞因子介导免疫物质表达的关键信号传递蛋白，这些细胞因子与受体结合后会激活JAK，JAK再磷酸化下游STAT家族蛋白诱导基因表达。辉瑞最早上市了JAK1/3抑制剂Tofacitinib (商品名Xeljanz)，这是第一个肿瘤以外的激酶抑制剂药物，对当时激酶抑制剂开发起了很大的激励作用，说明激酶抑制剂毒性可以控制到慢性病患者可以容忍的程度。后来Incyte上市了用于血小板自身免疫疾病的JAK2抑制剂ruxolitinib (商品名Jakafi)，今年礼来/Incyte上市了JAK1/JAK2抑制剂baricitinib（商品名Olumiant）。新基还上市了PDE4抑制剂Otezla，这个药物抑制TNF合成，去年因为销售不理想诱发新基股票跳水。另一个令无数厂家欲哭无泪的靶点p38虽然非常吸引人，但最后成为制药界最毁人不倦的靶点之一。

       Tyk2也是JAK家族一员，介导IL23、IL12的信号传导，增强Th17免疫细胞功能。因为IL23、IL17抗体药物都已上市，所以这是一个高度确证靶点。但是这几个JAK家族蛋白结构很接近，所以选择性一直是个技术难题。JAK全名叫Janus kinase，取自希腊神话里的双面神Janus (雅努斯)。这是因为JAK有两个蛋白域，其中一个是正常激酶、而另一半虽然结构与激酶基本一致但无酶活性，是个调控蛋白域（叫伪激酶）。所以当年JAK默默无闻时有人讽刺它是Just Another Kinase的缩写是不严肃的。今天施贵宝的这个化合物就是这个伪激酶配体，所以选择性较高。这是现在小分子药物发现热点之一的别构抑制剂设计的一个特殊情况，这也是第一个进入临床的伪激酶抑制剂。

       这些小分子药物的主要优势是可以口服，但现在皮下注射药物的注射技术已经非常成熟，所以障碍并没有以前那样明显。Xeljanz已上市多年但并未对TNF大分子药物造成太大威胁，现在甚至已经有了对使用方便性更敏感的注射减肥药。即使是慢性病现在疗效和安全性也还是市场竞争的主要砝码，这些小分子药物虽然来势凶猛但仍然要在三期临床中证明自己不仅只有口服优势。