就在上个月底，恒瑞发布公告称，收到国家药监局核准签发的《药物临床试验批件》，并将于近期开展I期临床试验，该药品基本情况如下：

       （资料来源于东方财富网）

       作为国内研发巨头的恒瑞也真是够保密的，这个药品只有代号，根本不知道靶点是啥，所以当时这条消息并没有在业界引起多大反响。不过，最近笔者从知情人处得知，SHR-1603居然就是最近这两年非常热门的抗肿瘤靶点CD47，还不知道CD47是啥的小伙伴们，且听笔者一一道来。

       CD47抗体--肿瘤免疫领域下一个明星

       CD47也被称为整合素相关蛋白（IAP），属于免疫球蛋白超家族，该蛋白为5次跨膜蛋白，分子量在50kDa左右，胞外N端为IgG 4结构域。CD47是细胞表面一个重要的"self"标记，是调节巨噬细胞吞噬作用的一个重要信号，可以与巨噬细胞表面SIRPα结合，磷酸化其ITIM，随后招募SHP-1蛋白，产生一系列的级联反应抑制巨噬细胞的吞噬作用。

       CD47广泛地表达在很多健康细胞的表面，释放"Don't eat me"信号，告诉巨噬细胞不要吞噬它们，从而保护健康细胞不被免疫系统破坏，而当细胞老化或病变时，细胞表面就会逐渐丧失CD47，以帮助机体识别并处理掉那些细胞。不幸的是，这个机制被癌症细胞利用，癌细胞为了保护自己，在表面布置了比正常细胞更多的CD47，CD47与SIRPα结合，也释放"Don't eat me"信号，巨噬细胞则不会吞噬肿瘤细胞。

       而关于CD47抗体的作用机理，目前主要有以下两种说法：

       一种是肿瘤细胞上调CD47的表达，以此欺骗巨噬细胞，CD47抗体则通过阻断"Don't eat me"信号，使巨噬细胞发挥吞噬作用，关于这个机理，Forty Seven的创始人斯坦福大学的Weissman博士做了一系列的工作论证，如下图所示：

       （图片来源于labweb.cn；biodiscover.com）

       另一种就是CD47抗体是通过DC细胞和CD8+T发挥肿瘤杀伤效应的。DC细胞通过CD47抗体和亲吞噬分子协同作用，吞噬肿瘤细胞，并提呈肿瘤相关抗原给CD8+T，进而发挥CD8+T对肿瘤的特异性杀伤作用。该研究成果由芝加哥大学中科院生物物理研究所和芝加哥大学的傅阳心领导的团队在线发表在Nature Medicine上，如下图所示：

       （图片来源于Nature Medicine，注：CD47抗体①和促吞噬细胞分子如钙网蛋白②协同增强APC对肿瘤的吞噬③，使肿瘤抗原的加工和呈递成为MHC I类分子凹槽中的肽④和启动肿瘤抗原特异性的CD8+T细胞⑤）

       恒瑞和Forty Seven进度分列国内外第一

       目前开发中的CD47抗体，大多数包含了活性Fc结构域，允许Fc依赖性功能如CDC / ADCC的最大作用，IgG 4结构域被认为具有完全效应功能，而IgG 1只具有部分活性。这些CD47抗体包括单克隆抗体、双特异性抗体和抗体融合蛋白等。截至目前，全球已有6家公司的CD47抗体进入临床，如下表所示：

       （资料来源于各公司官网）

       其中，Forty Seven公司拥有最先进的临床研发管线，在1b/2期试验中有多个项目，紧随其后的是Trillium Therapeutics公司。而国内则是恒瑞进度第一。

       适应症广泛--数十亿市场机会

       CD47抗体针对的多种适应症包括非霍奇金淋巴瘤（NHL）和急性髓性白血病（AML）等血液系统恶性肿瘤，以及结肠直肠癌、卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌和头颈癌等实体瘤，而这代表着每年数十万的新患者，和已达数十亿的市场机会。

       而CD47抗体疗法目前主要分为三个研究方向：单药、联用治疗性抗体药物以及联用T细胞检查点抑制剂。其中，Forty Seven公司的Hu5F9-G4联合利妥昔单抗用于复发难治非霍奇金淋巴瘤的安全和有效性研究已进入临床Ⅰb/Ⅱ期，在今年ASCO上公布了相关数据（n=22），ORR为50%，CR为36%。入组的这些病人经历过多线药物治疗失败，因此对这些数据的反应也相对比较积极。

       信达生物临床申请已获CDE承办

       值得一提的是，国内除了恒瑞紧跟国际步伐外，信达生物也在积极行动中。据笔者所知，信达生物研发管线中的代号为IBI188的产品就是CD47抗体，目前已经申报临床，并于2018年7月4日正式获得CDE承办。

       （资料来源于药智数据）

       作者简介：菜菜，上海交通大学药学硕士，曾工作于科学技术情报研究所，现为药监系统从业人员，擅长解读行业法规、最新药研动态等。