两款已经获批上市的CAR-T细胞疗法均需要从患者血液中提取T细胞，因此也称为自体CAR-T。目前，大多数癌症患者还没有从这些自体CAR-T疗法中获益，往往回收至体内的CAR-T细胞会出现肿瘤免疫逃逸现象，导致复发或治疗无效，因此也出现了与免疫检查点抑制剂（如PD-1/L1抗体）联合治疗等方案。

       其实，肿瘤逃避免疫系统的机制与肿瘤微环境（TME）息息相关。研究显示，肿瘤细胞可采用多种方式逃避免疫系统的攻击。靶向TME中的免疫抑制通路能够引起进展期患者体内持续的抗肿瘤应答，对于癌症进展方面同样有着非比寻常的重要性。

       肿瘤微环境（TME）

       肿瘤微环境（TME）是肿瘤赖以生存的复杂环境，主要由多种不同细胞外基质（ECE）和基质细胞组成。

       越来越多的研究证明，TME可以决定肿瘤的异质性，并在随后的肿瘤发展和肿瘤细胞的转移中发挥关键作用，可以说是肿瘤的帮凶。因此，理解肿瘤细胞在肿瘤微环境中如何与其他细胞进行相互作用并完成免疫逃逸是攻克肿瘤的重要一步。

       肿瘤微环境中可能发生免疫逃逸的3个重要过程：

       · 树突状细胞摄取肿瘤抗原后进入淋巴结递呈给T细胞；

       · T细胞激活后浸润肿瘤微环境；

       · T细胞识别肿瘤细胞后，增殖并杀伤肿瘤细胞。

       这3个过程任何一个受到肿瘤微环境的干扰和抑制，机体的免疫系统就不能有效地识别和杀伤肿瘤细胞。而恶性肿瘤巧妙的利用免疫抑制微环境来逃避免疫系统的抗肿瘤反应。

       免疫逃逸的机制包括改变G1调节蛋白表达，抑制因子的产生，如IL-10、TGF-β、IDO，以及免疫抑制受体的过表达，例如程序性细胞死亡配体1（PD-L1）和Treg细胞的募集。

       已经发现，TMB可以诱导任何年龄的人T细胞衰竭，尽管我们对它所涉及的分子机制仍不清楚。但之前的研究发现，衰竭与一系列细胞信号传导改变相关，例如通常产生较少的细胞因子信号PD-1过表达。最近也有研究表明，TMB引起表观遗传修饰，基因转录状态也发生了变化。

       至关重要的是，研究还发现：免疫细胞对病毒和肿瘤抗原的反应随着T细胞功能障碍而下降。

       根据发表在《血液病学和肿瘤学杂志》上的最新研究报告，作者指出：提高癌症免疫疗法的疗效将取决于深入了解衰老/衰竭的免疫T细胞功能障碍的状态。该研究来自暨南大学血液学研究所，通讯作者为李扬秋博士。

       肿瘤免疫微环境让T细胞衰老导致免疫逃逸

       CD28的缺失

       在几种实体瘤中，研究人员已经观察到CD8+CD28- T细胞的积累。其中，CD28是T细胞表面重要的第二信号分子，它与其配体的结合能刺激淋巴细胞的增殖和细胞因子的产生，已知CD28分子的表达水平降低是免疫衰老的一个重要标志。

       最近，在MM患者中发现衰老T细胞的表征，包括具有CD28- KLRG1+ CD57+ 或CD28- CD57+ PD-1+ 表型的克隆扩增的CD8+ T细胞。值得注意的是，这些T细胞克隆显示端粒非依赖性衰老，端粒酶活性上调，表明衰老可逆。