数据总览

       死亡率 VS. 上市新药数量

       有无新药可用，决定死亡率高低

       无疑，以CAR-T和PD-1/PD-L1为代表的抗肿瘤药依然是最近一年最受瞩目的新药研发领域。随着大量创新药和治疗手段运用于临床，肿瘤的治疗水平逐步提升。美国癌症学会于2017年发表的《Cancer Statistics， 2017》指出，在过去的二十多年里，美国癌症总体死亡率下降了25%。

       与之相对的是，同样发表于2017年的中国最新癌症数据则显示中国癌症死亡率依然在攀升。数据显示，相比于世界平均102.4/10万的死亡率，中国122.2/10万的死亡率明显偏高，高居全球第29位（见图1）。死亡率较高的原因与中国的癌症谱系和体检筛查意识水平等有关，但更为重要的是诊疗水平相对落后。

       诊疗水平和欧美差距较大的重要原因无疑是无药可用，大量在西方得到临床高度认同的抗肿瘤药物由于种种原因还未进入中国。IMS最新发布的《Global Oncology Trends 2017》提示，2011-2016年全球上市的42个抗肿瘤新药仅有4个在中国获批，与之相对的是，欧美大多数国家获批数量都在20个以上，其中美国更是高达37个（见图2）。

       抗肿瘤热门靶点TOP15：

       225个药物新获批或有望近期获批

       随着分子肿瘤学研究的日益深入以及基因测序带来的精准医疗日趋完善，抗肿瘤研究近年来取得了大量突破性进展，一系列针对肿瘤免疫逃亡、信号通路分子、细胞周期依赖性蛋白等靶点的创新药物上市或进入中后期临床。根据Cortellis数据，2017年在主流市场（指：美国、欧盟、英国、日本和中国）获批或至少进入Ⅱ期临床研究阶段的抗肿瘤药物共有617个，占所有治疗领域的近一半。其中创新药物数量位居前15位的抗肿瘤靶点一共有225个药物新获批或有望于近期获批（见图3）。

       肿瘤免疫（IO）是近几年和未来很长一段时间最热的抗肿瘤研究领域，包括以CAR-T为代表的细胞免疫治疗和以PD-1/L1为代表的免疫检查点抑制剂都有众多的在研产品序列。

       国内研发方面，包括细胞免疫在内大部分靶点均表现不错，在国家新药创制政策导向以及国内创新企业、研究机构和归国研究人员的共同努力下，中国抗肿瘤药物研究正在快速追赶全球的步伐。

       肿瘤免疫

       不止是CAR-T、PD-1/PD-L1

       肿瘤免疫是目前抗肿瘤治疗最活跃的领域，最为活跃的三大类别中：抗肿瘤治疗疫苗是激发体内的免疫系统对肿瘤细胞主动攻击（如前列腺癌治疗疫苗Provenge）；免疫检查点抑制剂是阻断免疫逃亡机制，让免疫系统恢复对肿瘤细胞的攻击（如PD-1/L1）；肿瘤细胞免疫是改造免疫细胞，让免疫细胞“学会”识别肿瘤细胞并进行攻击（如CAR-T）。

       细胞免疫

       除了CAR-T，还有哪些值得关注的靶点？

       为什么CAR-T能大热？

       巨大突破的CAR-T也有缺陷？

       百花齐放

       肿瘤细胞免疫目前的研究属于百花齐放，包括CAR-NK疗法、TIL疗法、γδT疗法和EBV相关T细胞疗法等。不过，并非所有的过继性细胞免疫疗法都有望成功，比如曾备受关注的DC-CIK就基本被证明无效。最有望取得成功的还是TCR-T和CAR-T。笔者整理出2017年获批和部分值得关注的在研细胞免疫药物，见表1。

       TCR-T也有望成功

       TCR-T是T细胞受体（TCR）嵌合型T细胞疗法，其大致的作用机制是寻找对癌细胞抗原有特异性攻击能力的T细胞，进行改造以加强TCR对癌细胞抗原的攻击能力。目前TCR-T主要针对的癌细胞抗原包括MART（黑色素瘤相关抗原）、NY-ESO-1（癌-睾丸抗原-1）和WT1（Wilms肿瘤抗原1），目前共有10个TCR-T药物正在开展临床Ⅱ期、Ⅲ期研究。

       其中Immunocore针对一种罕见眼部恶性肿瘤葡萄膜黑色素瘤的TCR-T药物IMCgp100已经进行到Ⅲ期临床；而GSK针对NY-ESO-1的TCR-T药物GSK-3377794已获得FDA的BTD（breakthrough therapy designation），该药针对黑色素瘤的Ⅱ期临床研究有60%的患者产生响应，总有效率为50%；此外细胞免疫领先企业JUNO（刚被Celgene收购）的JTCR016主要针对WT1靶点，该药针对肺癌等多个实体瘤均处于Ⅱ期临床阶段。