CAR-T细胞疗法通过重新编程病人体内的T细胞来抗击癌症，已经在一些对其它治疗方法无望的血液癌病人身上显示出了巨大的希望，但却无法证明其在实体瘤中的价值（推荐阅读：改善CAR-T细胞疗法在实体瘤应用中疗效策略一览）。但是到目前为止，其潜在的抗癌反应生物信号通路还没有进行一项彻底的研究。了解这些信号通路对于减少副作用，预防治疗后的复发，以及设计下代的CAR-T细胞疗法都非常重要，并使CAR-T对更为常见的癌症有效，如实体瘤。

       8月21日，来自Fred Hutchinson癌症研究中心的研究人员在《 Science Signaling》上发表了一篇题为"Phosphoproteomic analysis of chimeric antigen receptor signaling reveals kinetic and quantitative differences that affect cell function"的文章，首次研究比较了两种不同CAR设计(CD28/CD3ζ和4-1BB/CD3ζ) 的T细胞信号模式。

       过去几年，CAR-T在免疫治疗领域的高度关注已经成为癌症治疗的新支柱,大量的临床实验正在测试CAR-T细胞疗法在各种癌症中的疗效。该论文的第一作者和免疫疗法综合研究中心主任Dr. Stanley Riddell说, "当我们在2014年开始这项研究时，我们试图了解CAR-T细胞疗法的生物学原理。现在我们更清楚地了解它是如何工作的，我们对如何改进这种新疗法有了新的认识，这对设计针对更多类型的癌症，包括实体瘤，都是至关重要的。"

       CARs是一种合成的受体，被设计在T细胞中。从T细胞中伸出的那部分，可以识别健康细胞中的癌细胞。在T细胞内的CAR-T的部件有不同的组件。其中有一个T细胞信号单位，叫做共刺激结构域，是这篇论文感兴趣的部分。

       图1：CAR-T结构示意图，箭头所指为此paper研究对象。

       在他们的研究中，研究人员研究了用两个最常用的共刺激结构域构建的CAR-T之间的区别。具体来说，他们研究了CD28和4-1BB的CAR-T如何在实验室的培养皿和小鼠中利用T细胞来杀伤肿瘤，以及它们如何影响T细胞的行为和有效性。

       第一作者、医学博士Alex Salter说："人们对将T细胞靶向治疗癌症有很多兴趣，但人们对CAR-T给T细胞的指令知之甚少，我想研究这些CAR-T是如何向T细胞传递指令的。"

       研究人员发现，两种类型的CAR-T起初引起的信号通路是相同的，但信号的时间和强度各不相同，CD28 CAR设计显示出更快、更强的活动，而4-1BB CAR设计的激活速度较慢。在小鼠淋巴瘤模型中进一步的测试表明，4-1BB CAR在清除癌细胞方面更有效。

       研究人员还发现：

       在CD28 CAR设计中，T细胞中的信号蛋白Lck调节T细胞反应的强度，研究人员可以操纵它来微调CD28 CAR的反应。

       4-1BB CAR-T细胞显示出与T细胞记忆相关的更多的基因表达，这表明4-1BB CAR-T可能会产生可以活得更久并维持其抗癌效果的T细胞。

       "我们的研究结果表明，不同的CAR-T设计可以用于不同的目的，"Salter说。"CD28 CAR-T更快、更强的反应可能会使某些癌症受益，而慢速、更持久的4-1BB CAR-T可能会让其它类型肿瘤患者受益。" 研究人员警告说,他们的发现并不意味着一种CAR比另一种治疗效果好,但是这种结果确实支持了CAR-T的临床结果,为什么有些病人临床中出现较强的副作用,为什么有些病人出现治疗后复发的现象。

       Science Signaling的这篇文章是首次使用质谱法（MS）对T细胞信号中涉及到的蛋白质进行全面的分析，来测量与临床相关的T细胞中如何激活成千上万的蛋白质来执行T细胞功能。研究者希望通过开发一套针对T细胞信号传导磷蛋白的新方法，帮助推进免疫疗法领域，为患者开发更有效的CAR-T细胞疗法。这些分析将补充实验室开发的其他化验方法，以量化影响肿瘤免疫系统功能的蛋白质。

       目前，Fred Hutch团队正正在利用MS监测多种反应，利用这种独特的技术，更快地研究下一代CAR-T设计,提高CAR-T的临床效果并降低副作用。

       参考来源：

       1.https://eurekalert.org

       2. Salter et al., Sci. Signal. 11, eaat6753 (2018)

       笔者简介：Tumour，生物化工专业硕士，目前致力于癌症靶点及IRs抗体的研究开发，工作之余关注医药行业动态和进展，一点笔墨，一缕拙见，一个不断前行的医药人。