2015年值得关注的方面

　　与2014年相比，预期今年将有更多有潜力的热销药物进入市场。它们中大多数药物在2019年的预测销售额介于10亿美元和30亿美元之间，然而三种药物的预定销售额将超过这一范围，在2019年的预测销售额分别为：百时美施贵宝公司（BMS）的黑色素瘤治疗药物Opdivo （nivolumab）为56.84亿美元；再生元制药公司和赛诺菲用于治疗高胆固醇血症的Praluent （alirocumab）为44.14亿美元；诺华用于治疗慢性心力衰竭的治疗药物LCZ-696 （sacubitril和缬沙坦）为37.31亿美元。这一年中，其他预期热销新药（以及它们在2019年的预测销售额）为：辉瑞的乳腺癌治疗药物Ibrance （palbociclib）（27.56亿美元）；Vertex制药公司用于治疗囊性纤维化的lumacaftor+ivacaftor（27.37亿美元）；AbbVie用于治疗丙肝的Viekira Pak （veruprevir、利托那韦、ombitasvir和dasabuvir）（25亿美元）；Amgen和Astellas制药公司用于治疗高胆固醇血症/高脂血症的evolocumab（18.62亿美元）；默克公司用于抗人类乳头瘤病毒（HPV）的Gardasil 9疫苗（16.37亿美元）；大冢制药公司和Lundbeck公司用于治疗精神分裂症和抑郁的brexpiprazole（13.53亿美元）；赛诺菲公司用于治疗糖尿病的Toujeo （新甘精胰岛素制剂）（12.65亿美元）；诺华用于治疗银屑病和银屑病关节炎的Cosentyx （secukinumab）（10.82亿美元）。

　　用于治疗黑色素瘤和非小细胞肺癌的OPDIVO

　　虽然Opdivo于2014年9月在日本上市，然而它在美国市场上被预定为热销药物，预计在2015年前半年达到这一预期。2014年12月下旬，PD-1免疫检查点抑制剂Opdivo在美国获批，比2015年3月的PDUFA日期提前了三个月，用于治疗不能手术切除或病情恶化的转移性黑色素瘤，已在2015年2月上市。审批基于III期CheckMate037试验所得数据，该试验中，使用Opdivo后的整体缓解率为32%，与之相比，研究者所选择的化疗整体缓解率为11%。2014年9月辉瑞向欧盟提交了一份治疗黑色素瘤的文件，并已接受加速评估。此外，2014年4月，用于治疗非小细胞肺癌（NSCLC）的滚动BLA已经在美国启动；早在2015年1月，Opdivo的一项III期NSCLC 试验已停止，因为与对照药物相比，它已达到了总生存期的优效性终点。

　　Opdivo的预测销售额已从这一年的6.521亿美元增至2019年的56.84亿美元，其中有50.13亿美元来自日本之外的市场，如美国。

　　它将与默克公司的PD-1抑制剂Keytruda （pembrolizumab）竞争，后者在2014年加速进入美国市场，该年年初实施III期试验，然后加速审批，9月上市。Keytruda在2019年的预测销售额达到34.66亿美元。同Opdivo一样，针对黑色素瘤治疗的欧盟审批正在进行中。2015年1月，默克宣布将加快向美国提供NSCLC的审批文件，预期将在2015年中期申请。由于2014年10月FDA将Keytruda指定为突破性治疗，因此NSCLC可能会在2015年上市。

　　PRALUENT和EVOLOCUMAB：用于治疗高胆固醇血症的两种PCSK9抑制剂

　　赛诺菲/再生元和Amgen/Astellas的PCSK9抑制剂Praluent和evolocumab将竞争成为下一种降胆固醇热销药物。Evolocumab在2014年8月首次领先，其时，它已成为首批向美国提交许可申请文件的两种药物中的一种。2014年11月，美国已收到此文件并对其实施评审，PDUFA日期为2015年8月27日；一份在2014年9月提交的针对血脂异常治疗的欧盟审批文件仍在进行中。许多III期试验已证明evolocumab治疗12周后降低胆固醇水平的能力。然而，Praluent（2014年末向美国提交审批文件）在2015年1月再次领先，其时，文件获得优先评审权，PDUFA日期为2015年7月24日。药物还有一些别的优点，表现为在III期试验中可降低不良心血管结局发生率，如心源性死亡、心肌梗死和卒中。欧盟在2015年1月也收到Praluent的评审申请文件。2019年Praluent的预测销售额为44.14亿美元，evolocumab为18.62亿美元。

　　用于治疗慢性心力衰竭的LCZ-696

　　2014年第四季度，诺华已将这一首创新药血管紧张素受体肾胰岛素残基溶酶抑制剂的文件提交给美国和欧盟，以求获批用于治疗射血分数降低的慢性心力衰竭，预期将在2015年末获知审批决定。2014年11月，在欧洲对该药物实施加速评估，这将明显缩短欧盟评审时程。

　　文件基于LCZ- 696与依那普利相对比的PARADIGM-HF试验数据，已提前中止该试验，因为数据显示：与接受enalapril治疗的患者相比，接受LCZ-696治疗的患者生存时间较长，且未因心力衰竭而住院。5个月后（即2014年8月）的报告数据表明LCZ-696在降低心血管死亡风险（降低20%）、因心力衰竭住院的风险（降低21%）和全因死亡率（降低16%）方面比enalapril有效。计划在2019年或之后提交监管文件，从而将射血分数不变的慢性心力衰竭纳入药物的适应证。预计LCZ-696在2015年的预测销售额为1.109亿美元，2019年增至37.31亿美元。

　　用于治疗乳腺癌的IBRANCE

　　2014年8月，辉瑞公司针对它的周期蛋白依赖性激酶4和6抑制剂Ibrance向美国提交申请文件，用于患有ER+ HER2-晚期乳腺癌绝经后妇女的治疗，这些妇女既往未接受过全身性治疗；美国对文件实施加速审批，且药物将在2015年2月上市。II期PALOMA-1试验（文件基于该试验）中，与来曲唑相比，Ibrance+芳香酶抑制剂来曲唑几乎使无进展生存期增加一倍（分别为（10.2和20.2个月）。一项中期分析中，总生存期在数值上有所改善，但无意义，然而，一旦生存期事件进一步增加，则还将实施一项随访分析，假定III期数据和II期试验结果一样好，则Ibrance可成为这一治疗条件下的治疗选择。该药在2019年的预测销售额为27.56亿美元。

　　用于治疗囊性纤维化的LUMACAFTOR+IVACAFTOR

　　2014年11月，Vertex已为lumacaftor/ivacaftor协同制剂的NDA和MAA提交了一份申请，用于12岁及以上囊性纤维化患者的治疗，这些患者的CFTR基因中有纯合子F508del突变。已获批对MAA实施加速评估，Vertex还请求在美国获得优先评审权；2015年1月，FDA批准了申请，并将PDUFA日期设定为2015年7月5日。这些文件受到III期TRAFFIC和TRANSPORT试验结果的支持；这两项研究在2014年6月报告的集中数据显示已达到主要终点，这一主要终点是24周结束时，预期FEV1比例相对于基线改变的绝对值均值。Lumacaftor/ivacaftor在2019年的预测销售额为2737亿美元，超过了Vertex的Kalydeco（ivacaftor），后者于2012年在美国和欧盟上市，预期在2019年的销售额为11.75亿美元。

　　用于治疗丙肝的VIEKIRA PAK

　　AbbVie的Viekira Pak是治疗丙肝的全口服无干扰素方案，该方案将NS3/4A蛋白酶抑制剂veruprevir、增强剂和NS5A抑制剂ombitasvir制成协同制剂，并与NS5B聚合酶抑制剂dasabuvir伴随给药。在III期试验中观察到95%-100%的治愈率，包括未接受过治疗和已接受过治疗的患者，以及患有代偿性肝硬化的患者。基于这些数据，方案在2014年12月获得美国许可，与或不与利巴韦林联合用药，用于治疗基因型1 HCV。2014年5月向欧洲提出申请；欧洲国家对文件实施加速评估，且该药在2015年1月获得许可，同或不同利巴韦林联合给药，用于治疗基因型1 HCV，以及与利巴韦林联合给药，用于治疗基因型4 HCV。预计该药将在2015年第一季度在欧洲上市。预计该年还将向日本提交申请文件。

　　每日最少服用4片的Viekira Pak方案将面临每日服用一片的Harvoni激烈竞争；当前，预计Viekira Pak在2019年的预测销售额为25亿美元，Harvoni为66.97亿美元。价格谈判在药物间的竞争中较突出，Viekira Pak进入市场的每疗程价格为83319美元，与之相比，Harvoni的价格为94500美元。此外，AbbVie表示它将进一步降低价格：美国最大的药品福利管理者Express Scripts在2014年12月同AbbVie签署了一项协议，用Viekira Pak代替Harvoni，以作为ViekiraPak保密价格的回报，据说在欧盟某些地区每疗程的价格介于51373和61000美元。随后，药品福利管理者CVS Health和医疗保险公司Anthem同Gilead签署了一项协议，以优惠价格相对于Viekira Pak优先供应Harvoni，预期这两项交易的交易额将包含这些优惠价格。两种药物也很有可能面临默克公司的其他竞争，后者宣布计划将加快开发丙肝联合制剂grazoprevir/elbasvir，并计划在2015年前半年向美国提交申请文件。普遍预测预期grazoprevir/elbasvir将在2016年首次销售，预期2019年的销售额为21.67亿美元。

　　预防HPV感染所使用的GARDASIL 9

　　默克和赛诺菲？巴斯德公司在2006年将四价体Gardasil上市销售，作为预防HPV感染及相关癌症的首例上市疫苗；销售额从该年的2.348亿美元增至2013年的18.31亿美元，但预计在2019年降至12.36亿美元。Gardasil9是默克公司继HPV疫苗后开发的新一代药物，将HPV的预防亚型从4种增至9种。临床数据表明Gardasil 9在预防由4种共有HCV类型引起的癌症方面与原来的Gardasil一样有效，且在预防由其他5种HPV类型引起的癌症方面有97%的有效性。该药是唯一一种经FDA批准的对抗这5种HPV类型的疫苗，可预防20%的宫颈癌。Gardasil9于2014年12月在美国获得许可，计划将在2015年2月上旬上市。提交给欧洲的申请文件正在接受评审。截至2019年，Gardasil 9的预测销售额将达到16.37亿美元。

　　治疗精神分裂症和抑郁使用的BREXPIPRAZOLE

　　于2014年7月向美国提交大冢和Lundbeck的口服5-羟色胺-多巴胺活性调节剂的申请文件，用于治疗精神分裂症，以及用作抑郁的辅助治疗。申请文件基于三项精神分裂症试验和4项抑郁试验所得数据。两项III期精神分裂症试验中，4 mg/天的用药相对于安慰剂明显使症状得到改善。其中一项试验中，2 mg/天的剂量效应显着。在第三项II期精神分裂症研究中，使用brexpiprazole时观察到明显改善，有临床意义但没有统计学意义。两项III期抑郁研究表明药物剂量为2或3mg时有明显效应，II期研究中，有一项研究的1.5-mg剂量显示出明显效应。第二项II期试验为其他研究的数据提供支持。2014年9月收到主管当局评审文件，PDUFA日期为2015年7月11日，计划在该年向欧洲提交申请文件。预期该药在2019年的销售额为13.53亿美元。

　　用于治疗糖尿病的TOUJEO

　　赛诺菲公司发明了Toujeo，为该公司甘精胰岛素产品来得时的一种容积较小的制剂，为皮下注射剂，用于治疗1型和2型糖尿病。赛诺菲分别在2014年5月和2014年7月向欧洲和美国提交该药申请文件，预期分别在2015年的第二季度和第一季度获知这些地区主管当局的决定。2014年7月向日本提交申请文件。这些文件基于III期EDITION试验项目所得数据，这些试验证明药物可使HbA1c相对于基线有所降低。

　　2013年来得时的销售额为75.90亿美元，预计在2014年达到最高值82.68亿美元，然后逐渐降低至2019年的66.30亿美元。Toujeo的预测销售额不在这一范畴内，然而指定它们的销售额在2019年增至12.65亿美元。Toujeo将面临来得时生物类似药日益严峻的竞争，如礼来公司和勃林格殷格翰公司的Basaglar （Abasria），后者已获得许可，并将在美国、欧盟和日本上市。

　　用于治疗银屑病和银屑病关节炎的COSENTYX

　　Novartis公司的抗-IL-17A单克隆抗体Cosentyx于2014年12月在日本获得许可，用于治疗成年患者的银屑病和银屑病关节炎（对全身治疗应答不充分）。2015年1月，该药在美国和欧盟获得许可，用于治疗中度至重度斑块状银屑病，并计划进一步提交治疗银屑病关节炎、强直性脊柱炎和葡萄膜炎的申请文件。在中度至重度斑块状银屑病的4项III期试验中，包括在FIXTURE研究中显示相对于Enbrel （依那西普）的头对头优效性方面，Cosentyx达到它的主要终点。在多种抗银屑病IL-17拮抗剂（如礼来公司的ixekizumab和Amgen/Kyowa Hakko Kirin/ AstraZeneca公司的brodalumab）中，预期该药物是首例获得银屑病治疗许可的药物。Cosentyx的预测销售额从2015年的1.2亿美元增至2019年的10.82亿美元。

　　总结

　　这些潜在热销药目前预测远高于2014年的预期。这是否可预示药物开发状或热销模式的持久性尚待观察。需要关注的关键动态为：免疫肿瘤学抗癌方法的发展情况、如何竞争成为下一个重要的胆固醇药物、首创心力衰竭药物的市场准入情况、使用更加方便的HCV全口服治疗方案的市场准入情况。Opdivo和Keytruda将在免疫肿瘤学领域上演竞赛，Praluent 和evolocumab将在胆固醇领域进行角逐，LCZ-696致力于在心力衰竭领域有所建树，Gilead、AbbVie和默克将为占据HCV市场展开竞争。