一、背景介绍

       2019年1月15日，百济神州宣布其在研抗癌药物Zanubrutinib获得FDA突破性疗法认定，用于治疗先前至少接受过一种治疗的成年套细胞淋巴瘤（MCL）患者。获得FDA突破性疗法认定，表明该药物的临床数据相对于现有疗法具有显著的优势，另外该药物已向国家药监局提交上市申请。全球的创新药研发主要集中在了欧美等发达国家手中，中国与之存在较大差距，全球范围内几乎见不到我国的高质量创新药。然而中国"土生土长"抗癌在研药物Zanubrutinib的出现，实现FDA突破性疗法认定零的突破，见证了百济神州的研发实力。相信在未来能够在该领域能够出现更多的中国企业。

       Zanubrutinib是新一代BTK抑制剂，下面简单回顾下BTK抑制剂的发展历程。1993年，科学家发现了布鲁顿酪氨酸激酶（BTK），BTK是B细胞受体信号通路中的一个重要分子，BTK被激活后进一步活化下一步信号通路，参与着正常B细胞的增殖、分化，然而过度活化的BTK对于B系肿瘤的生长也起到关键作用。因此，如果 BTK被抑制，信号中断，癌细胞就会死亡。

       基于以上机制，BTK抑制剂在不断发展。2013年FDA批准首个BTK抑制剂伊布替尼上市，该药从临床到获批仅用了不到5年时间，曾获得过四项FDA突破性疗法认定，2017年获批进入中国市场。伊布替尼使用过程出现了"脱靶"和耐药性问题，2017年10月31日第二代BTK抑制剂Acalabrutinib获得FDA批准上市，Acalabrutinib的耐受性好于依鲁替尼，房颤和大出血等严重不良事件的风险也比依鲁替尼小。BTK作为热门靶点，全球范围内有多家公司参与开发，百济神州的Zanubrutinib是该领域在研药物里的佼佼者。在已进行的临床试验中，该药相较于第一代BTK抑制剂伊鲁替尼，选择性更高、脱靶效应低、疗效显著，副作用小。

       二、药物简介

       英文名：Zanubrutinib

       分子式：C27H29N5O3

       结构式：

       从上图的结构式中可以看出，Zanubrutinib与第一代BTK抑制剂依鲁替尼的主要区别在于：Zanubrutinib不含有嘧啶环，这一结构上的差别，是Zanubrutinib相较于依鲁替尼表现出更好的疗效和低脱靶效应。

       专利布局：

       "兵马未动，粮草先行"。对于未来极有可能上市的在研药物来说，进行积极而行之有效的全球专利布局，形成专利壁垒，在保障药物上市期间的收益显得极为重要。百济神州申请的关于Zanubrutinib的专利覆盖到了全球绝大多数的法规市场，例如在美国、日本、中国等国家专利已经获得授权，具体专利情况可参考下图：

       可以看出，2014年4月22日申请的PCT专利目前已经进入大多数国家和地区，为该药今后的上市提供了强有力的知识产权保障。

       三、制备方法

       上图展示了Zanubrutinib的制备过程，首先4-苯氧基苯甲酸经酰化后，丙二腈反应，得到了化合物3；化合物3中的羟基经甲基化，得到了化合物4，再与水合肼在乙醇中发生环合制得化合物5；化合物5与4-乙酰基 哌 啶-1-羧酸叔丁酯反应得到Zanubrutinib的主体结构化合物6，经过脱保护、还原等步骤后，得到化合物7，最后与丙烯酰氯在吡啶的反应制得终产物Zanubrutinib。

       四、小结

       本文以中国本土在研新药首次获得FDA突破性疗法认证为契机，介绍了该在研药物的研究进展、基本信息、专利布局以及制备方法等。获此认定，对于中国新药研发领域来说，是值得欢欣鼓舞的，说明可能会以此为开端，在千千万万个制药人共同努力下，能够不断的有中国的在研药物获得国际认可。使得中国由之前一个全球药物研发领域的被动接受者，慢慢转变成参与者、推动者、引领者！

       五、参考来源

       1、https://www.beigene.com/

       2、Richard Caldwell, Lesley Liu-Bujalski,et al. Discovery of a novel series of pyridine and pyrimidine carboxamides as potent and selective covalent inhibitors of Btk. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, Volume 28, Issue 21, 15 November 2018, Pages 3419-3424.

       3、https://analytics.zhihuiya.com/search/input#/simple

       4、https://origin-scifinder.cas.org

       作者简介：W&D，医药行业从业人员，对立项调研、专利检索分析、医药行业动态、医药新技术新方法感兴趣，希望通过自己的写作，与大家分享、探讨医药行业变化。

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