欧洲知名生命科学网站（Labiotech.eu）专栏作家Clara Rodríguez Fernández近日对欧洲微生物组学领域的相关生物技术公司高层进行了采访，分析并总结了微生物组学研究对当今医学的影响。

       当前，科学家们正在揭示体内微生物影响人体健康的多种方法。似乎人体微生物组（microbiome）是治疗各类疾病的关键，但我们如何能使这些微小的生物与我们合作呢？

       我们都被告知，我们的DNA才是我们的本来面目。许多人没有意识到的是，DNA并不完全来自我们自己的人体细胞，它也来自于数以百万计的微生物，它们生活在我们的皮肤上，在我们的肠道内，以及身体各处。它们的基因比我们的多150倍。

       一些科学家将其称为人体的“第二基因组”，有些甚至认为它们是人体的一个器官。“微生物组（microbiome）”一词是由诺贝尔奖得主Joshua Lederberg创造的。他将其描述为“共生的益生和致病微生物的生态群落，这些微生物实际上共享我们的身体空间，并几乎被忽略为健康和疾病的决定因素。”

       在过去的十年里，科学家们逐渐意识到人体微生物组的潜力。Rebiotix公司创始人兼首席执行官Lee Jones指出：“研究表明，人类携带的微生物组对人类健康有重大影响。”该公司是众多试图利用人体微生物组来治疗疾病的生物技术公司之一，最近已被瑞典Ferring制药公司收购。

       人体微生物组的潜力无限，从炎症性肠病到糖尿病、多发性硬化症、孤独症、癌症和艾滋病等，它与各种疾病都有关联，这也导致了微生物组研究的爆炸式发展。Lee Jones表示：“近年来，能够让我们分析这种影响的技术已经以指数级的速度得到了改进，这使得研究发现比5年前要容易得多。”

       然而，深入了解微生物组仍然是一个很大的挑战。它的构成对每个人来说都是独一无二的，在生活中也会随着环境的变化而变化。人体微生物组可能受到各种因素的影响，从饮食到运动习惯、年龄、住所，以及还有许多我们可能不知道的因素。

       人体各部位的微生物组也不同。尤其是肠道微生物组，它是目前研究最多的一个，隐藏在微生物与其宿主之间复杂相互作用背后的巨大潜力有待被发现。

       微生物组在哪些领域具有最大的潜力？

       仅在2018年，就有2400多项临床试验在微生物组科学的基础上测试治疗方法。根据法国风投公司Seventure Partners的一份报告，这一数字正在迅速增长，与之相比，去年只有1600项，该公司是全球第一只专门投资微生物组公司的基金。

       随着微生物组研究的不断发展，越来越多的健康状况与不平衡的微生物组成有关，这就是所谓的生态失调（dysbiosis）。

       Seventure公司首席执行官Isabelle de Cremoux指出，“这一切都是从胃肠适应症和代谢适应症开始的，然后我们看到了应用于自身免疫和免疫疾病领域的创新。后来，护肤品出现了。最近，肠-脑轴和肿瘤学正在获得迅猛的发展势头。”

       尽管微生物组在所有这些领域都可能会带来影响，但Isabelle de Cremoux认为，从市场的角度来看，肿瘤学具有最大的潜力。

       众所周知，一些微生物使癌症药物无效，而其他微生物实际上是使这些药物发挥作用的必要条件。这意味着拥有合适的微生物组可能会极大地影响一个人癌症存活的机会。

       MaaT Pharma是一家总部位于巴黎的生物技术公司，旨在通过在化疗和抗生素破坏后恢复健康的微生物组来提高白血病患者的机会。该公司首席执行官Hervé Affagard表示，“肠道微生物组已成为癌症治疗中的一个重要靶点，通过严酷的化疗和抗生素治疗方案来修复微生物组，以提高患者的生存率。我们还发现，微生物组与免疫疗法的疗效以及最近细胞疗法之间的相关性越来越大。”

       我们如何定位微生物组？

       治疗微生物组的一些最初尝试可以追溯到几千年前的中国，当时医生用所谓的黄汤治疗腹泻——黄汤实际上是一个健康人的干燥大便。今天，这种做法被称为粪便微生物群移植（FMT），并以更舒适的冷冻胶囊形式提供。MaaT Pharma公司已经测试了这一技术，以帮助患者从白血病中恢复，而Rebiotix公司正在使用它来对抗艰难梭菌感染和溃疡性结肠炎。

       另一些生物技术公司则侧重于确定一种特定的细菌菌株，或一组菌株，这些菌株被活体输送到患者的肠道。在英国，一家名为Microbiotica的年轻生物技术公司正在通过将艰难梭菌的非致病菌株转移给患者来对抗艰难梭菌感染以及IBD和癌症。该公司已经开始与美国的Seres Therapeutics以及Vedanta等公司竞争，后者正与强生旗下杨森合作，通过微生物组治疗IBD。

       有些人对食用活细菌的潜力持怀疑态度，认为它们必须与那些已经在肠道生活了多年的细菌竞争，因此很快就会被冲刷掉，并不能真正影响我们的健康。Enterome公司首席执行官Pierre Belichard指出，“如果回顾50多年来对益生菌的临床研究，还没有活菌临床疗效的证明。”

       Enterome公司总部位于巴黎，开发专门针对引起疾病的细菌的药物，同时保持肠道微生物群的其余部分完好无损。该公司推进最快的项目正在进行克罗恩病（CD）的测试，而其他项目则着眼于溃疡性结肠炎、IBD和癌症。其他采用类似方法的公司包括美国的Second Genome、C3J Therapeutics以及瑞典的Infant Bacterial Therapeutics。

       另一种靶向微生物组的方法是利用被称为噬菌体的病毒，这种病毒经过数百万年的进化，只会感染和杀死非常特殊的细菌菌株。这种方法被美国的EpiBiome公司和以色列的BiomX公司所采用，但是法国的初创公司Eligo Bioscience将这一概念进一步发展，该公司利用病毒将基因编辑工具CRISPR/CAS9送入细菌体内，一旦进入，CRISPR就能通过切割细菌的DNA来杀死细菌，但只有当微生物中存在特定的DNA序列时才能发挥作用。因此，即使在同一菌株中，也只有携带导致疾病的基因的细菌被清除。

       最后，某些公司将细菌设计成人体肠道内的制药厂。其中包括美国的Blue Turtle Bio和Synlogic，以及日本的Anaero Pharma。

       考虑到微生物组的复杂性，拥有如此广泛的治疗方法可能是一个优势。Isabelle de Cremoux说:“对于某些疾病，某些治疗方式更好。例如，粪便微生物群移植对于许多与癌症有关的疾病来说是一个比较容易实现的目标。活细菌非常适合食物过敏和某些免疫和慢性疾病。”

       迎接挑战

       Valbiotis公司首席财务官Murielle Cazaubiel指出，“了解肠道生态失调与代谢疾病之间的联系，其潜力的确是巨大的。但是，它需要更多的科学，以及基于新方法的新科学，才能完全挖掘出这种潜力。”该公司位于巴黎，其管线中有一种药物针对由高脂肪饮食引起的肠道生态失调，以防止肥胖。

       微生物组研究中最大的挑战之一是确定微生物组的变化是否真的导致特定的疾病，或者是否仅仅是一种“副作用”。微生物组的复杂性，以及每个人都有独特微生物组的事实，使得确定因果关系极其困难。

       Lee Jones表示，“目前尚不清楚不同疾病患者的微生物组变化是否是疾病的起因或疾病过程的结果。这使得如何进行产品开发变得具有挑战性。”

       另一个挑战是将实验室结果转化为临床试验。正如Isabelle de Cremoux指出的，改进动物模型将是该领域的一个重要步骤。

       Hervé Affagard补充道：“随着该领域逐渐成熟并进入临床开发后期阶段，近期的一个挑战可能是引导与不同微生物组产品相关的监管过程。”到目前为止，监管机构似乎是合作的，De Cremoux认为，微生物组产品获得批准不应该比其他药物更具挑战性。

       2019年将成为微生物组研究的转折点

       随着研究人员努力揭示微生物组与人类健康之间的多重联系，第一种微生物组疗法正在接近市场。Rebiotix公司正在开发一种治疗艰难梭菌感染的方法，据Lee Jones所说，“这种方法有可能成为世界上第一种被批准的人类微生物组产品。”

       De Cremoux认为，2019年将是微生物组研究的转折点，来自II期和III期临床研究的数据将最终得出结果，证实微生物组治疗是否对人类有效。

       投资方面，该领域也在迅速增长。在过去的几年里，制药行业的许多大公司，如武田、辉瑞和百时美施贵宝，都与微生物组公司签署了慷慨的合作协议。甚至微软也决定进入这个领域。

       在2018年，发生了首个微生物组学公司（Rebiotix）收购交易。2019年，de Cremoux预计这些公司将进入公共市场，并可能进行一些新的收购。这也将激励私人投资者在该领域进行投资。

       Affagard指出，“机器学习算法领域的进步可以应用于大型数据集……这将使我们能够在宿主与其微生物组之间的复杂交互网络中有效地找到相关性。”

       随着机器学习和诊断技术的新进展，微生物组研究将不断增长并变得更加精确。Cazaubiel指出，“微生物组的探索为一种全新的个性化药物铺平了道路，这可以让我们为每种疾病提供最适合的治疗选择。”

       正如其他领域的早期阶段一样，微生物组研究肯定会经历许多起起落落。当研究人员克服这些限制时，很显然，微生物组肯定会给许多医学挑战带来非常令人兴奋的解决方案。

       Jones指出，“我们很高兴了解到微生物组对我们日常生活的影响，以及如何增强或改变微生物组以潜在地改善健康状况。我们期待着发现微生物组和极其复杂的适应症之间的联系，如肥胖、癌症、糖尿病和不孕。”

       文章参考来源：No Guts, No Glory: How Microbiome Research is Changing Medicine

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