法国制药巨头赛诺菲（Sanofi）与合作伙伴Lexicon制药公司近日宣布，美国食品和药物管理局（FDA）内分泌和代谢药物委员会（EMDAC）已于本月17号召开会议，对赛诺菲所提交的SGLT-1/SGLT-2双效抑制剂类降糖药Zynquista（sotagliflozin，索格列净）治疗1型糖尿病（T1D）成人患者的新药申请（NDA）进行了审查。

       会议投票结果显示，在Zynquista总体受益是否超过风险方面，该委员会给出了8票赞成、8票反对的意见。该委员会的主要关注点是Zynquista的安全性，尤其是糖尿病酮症酸中毒（DKA）风险，这是一种在严重情况下可能导致肾损害、呼吸衰竭和死亡的副作用。然而，不论投票结果如何，考虑到DKA风险，几乎所有专家小组成员都同意Zynquista仅适用于需要特别注意的一小部分T1D患者。

       支持批准Zynquista的部分小组成员投赞成票的前提是FDA会要求风险评估和缓解策略（REMS）来管理DKA，而其他成员只支持批准NDA所包括的2种剂量中的较低剂量。

       Zynquista提议的用药方案是在每天的第一顿饭前服用200mg剂量，如果药物可以耐受，但不能达到血糖控制，则可以选择将剂量加倍至400mg。不过根据临床数据，2种剂量水平均与DKA相关。

       虽然EMDAC的投票结果对FDA没有约束力，但该机构在做出审查决定时会考虑EMDAC的建议，并预计在2019年3月22日作出审查决定。目前，Zynquista也正在接受欧洲药品管理局（EMA）的审查，预计将在2019年上半年作出审查决定。

       Zynquista的DKA风险有多高？

       在本周二发布的一份简报文件中，FDA内部审查人员承认，在II型糖尿病（T2D）患者中使用SGLT2抑制剂治疗已观察到DKA风险，而且该类药物中现有已批准的药物均带有警告标签，以突出DKA风险。虽然所有T1D可能在某种程度上都存在DKA风险，但在赛诺菲开展的3项III期临床研究中，与安慰剂相比，Zynquista将这种风险增加了8倍多。另外，尽管努力将DKA降至最低，但这种不平衡现象仍然存在，表明Zynquista的DKA副作用可能是“不可预测的”。

       赛诺菲全球副总裁兼糖尿病医学事务主管Rachele Berria博士表示，“我们相信Zynquista对仅使用胰岛素疗法但缺乏足够血糖控制的T1D患者的总体受益风险状况。我们将在审查过程中继续与FDA合作，希望能为患者带来一种新的治疗方法，帮助T1D患者控制血糖，并解决胰岛素治疗的一些挑战。”

       Lexicon执行副总裁兼首席医疗官Pablo Lapuerta博士表示，“在临床试验中，当与胰岛素治疗结合使用时，Zynquista能显著改善血糖控制，而不会增加低血糖。这些结果单靠胰岛素是无法实现的。DKA是T1D的一个固有风险，与单独使用胰岛素相比，Zynquista治疗的DKA风险增加。我们相信，通过恰当的教育和监测，这一问题可以得到解决。”

       值得一提的是，在小组会议之后，Lexicon公司股价暴跌近三分之一，这表明投资者对Zynquista赢得FDA批准的信心明显不足，而赛诺菲股价也小幅下跌。有分析人士认为，FDA可能会在防范DKA措施方面要求更多的数据，这将会推迟该药的监管时间表。

       Zynquista：赛诺菲重建糖尿病专营权的关键产品之一

       Zynquista的活性药物成分为sotagliflozin，这是一种钠-葡萄糖协同转运蛋白-1和钠-葡萄糖协同转运蛋白-2（SGLT-1/SGLT-2）双效抑制剂；其中，SGLT-1主要负责胃肠道中葡萄糖的吸收，SGLT-2主要负责能肾 脏的葡萄糖重吸收。该药由Lexicon制药公司研制，赛诺菲于2015年11月与Lexicon达成17亿美元（包括3亿预付款和14亿里程碑款）授权协议，获得了该药的全球独家权利（日本除外）。除了开发用于T1D之外，sotagliflozin治疗T2D已处于III期临床。

       赛诺菲表示，Zynquista有潜力成为美国市场获批治疗T1D的首个口服降糖药（OAD），该药结合胰岛素疗法将有效改善成人患者的血糖控制。该公司对Zynquista的期望也很高，预计将成为一款重磅产品，年销售峰值超过10亿美元。

       Zynquista也是赛诺菲在重磅胰岛素产品来得时失去专利保护之后重建其糖尿病专营权的计划中的一个关键产品。在2014年，来得时的全球销售额高达85亿美元，而在2017年的销售额已下滑至45亿美元。

       目前，针对SGLT-2的抑制剂类降糖药已经上市，在治疗T2D方面获得了巨大成功。与只针对靶点SGLT-2的抑制剂相比，双靶点的Zynquista具有更多的优势，该药不仅对T1D有效，而且也有研究显示该药对肾功能受损的T2D患者也同样有效。

       Zynquista NDA的提交，是基于inTandem临床项目的数据，该项目包含3个III期临床研究，共入组了大约3000例血糖水平控制不佳的T1D成人患者，评估了Zynquista的疗效和安全性。结果显示，这3个研究均达到了主要终点。除了降血糖疗效，Zynquista还表现出了降低收缩压和舒张压和减轻体重的效果。

       值得一提的，赛诺菲并非涉足SGLT抑制剂治疗T1D领域的唯一玩家。2018年3月初，EMA也受理了来自阿斯利康降糖药Farxiga（安达唐，通用名：dapagliflozin，达格列净）的上市许可变更申请（MAV），该药是一种选择性SGLT2抑制剂，目前已获批用于T2D的治疗。此次MAV寻求批准Farxiga作为胰岛素疗法的一种口服补充疗法，用于接受胰岛素疗法但血糖水平控制不佳的T1D成人患者，改善其血糖控制。如果获批，Farxiga有望成为欧洲批准治疗T1D的首个选择性SGLT-2抑制剂。

 

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