FDA公布警告信具体内容：NDMA的发现是客户投诉、杂质和某种溶剂无关、公司将被退回的原料药处理后，再次卖给非美国客户……

       ▍FDA发布公告，公开警告信内容

       12月11日，FDA（美国食品药品监督管理局）官网公布了有关华海缬沙坦事件的最新进展。

       其中，FDA公布了其向浙江华海药业有限公司发布的警告信。

       在警告信的具体内容中，有几个疑点需要注意：NDMA的发现是客户投诉而非企业自查、杂质和某种溶剂无关、公司将被退回的原料药处理后，再次卖给非美国客户、公司原料药中的NDMA含量显著高于其他企业……

       实际上，警告信时间显示为11月29日，在第二天11月30日时，华海药业就已发布关于FDA对其川南原料厂生产基地出具警告信的公告。公告没有具体写明警告信的内容，只表示：近日，公司收到FDA就本次检查中发现的客户投诉的调查以及工艺变更的风险评估方面的缺陷出局的警告信。

       公告提出：该警告信是针对公司川南原料药生产基地原料药cGMP 检查重大不符合项进行了汇总并提出了整改要求，公司将按时组织回复，具体说明所采取的各项整改措施和完成计划，并积极与FDA沟通，争取尽快解除禁令。

       ▍FDA和华海口径不一

       在FDA公布的警告信中，经赛柏蓝梳理，其中几个细节需要注意，梳理出来供读者参考：

       疑点一：客户投诉还是华海自检？

       FDA:

       Your firmreceived a complaint from a customer on June 6, 2018, after an unknown peak wasdetected during residual solvents testing for valsartan API manufactured atyour facility. The unknown peak was identified as the probable human carcinogenN-nitrosodimethylamine (NDMA)

       译：在贵公司工厂生产的缬沙坦原料药的残留溶剂测试中检测到未知峰值后，公司于2018年6月6日收到了来自客户的投诉。未知峰值被鉴定为疑似人类致癌物N-亚硝基二甲胺（NDMA）。

       华海：

       7月7日，华海发布公告表示，公司在对缬沙坦原料药生产工艺进行优化评估的过程中，发现并检定其中一未知杂质为N-亚硝基二甲胺（NDMA）。

       疑点二：杂质的原因是否跟溶剂有关？

       FDA：

       However, FDAanalyses of samples of your API, and finished drug product manufactured withyour API, identified NDMA in multiple batches manufactured with a differentprocess, namely the (b)(4) process, which did not use the solvent (b)(4). Thesedata demonstrate that your investigation was inadequate and failed to resolvethe control and presence of NDMA in valsartan API distributed to customers.Your investigation also failed:

       译：然而，FDA对公司的原料药样品和使用公司原料药生产的成品药品进行分析，确认用不同工艺生产的不同批次NDMA，即(b)(4)——这个工艺不使用溶剂。这些数据表明您的调查不充分，而且无法对分发给客户的缬沙坦原料药中NDA的存在进行控制和解决。

       Toinclude other factors that may have contributed to the presence of NDMA. Forexample, your investigation lacked a comprehensive evaluation of all rawmaterials used during manufacturing, including (b)(4).

       译：可能存在导致NDMA的其他因素。例如，您的调查缺乏对制造过程中使用的所有原材料的综合评估。

       Toassess factors that could put your API at risk for NDMA cross-contamination,including batch blending, solvent recovery and re-use, shared production lines,and cleaning procedures.

       译：评估因素可能会使您的原料药处在NDMA交叉污染的风险中，包括批量混合，溶剂回收和再利用，共享生产线和清洁程序。

       Toevaluate the potential for other mutagenic impurities to form in yourproducts.

       译：评估产品中可能形成的其他诱变杂质的可能性。

       华海：

       7月30日，华海发布进展公告，在回答缬沙坦原料药中为什么会出现杂质NDMA的问题时表示，原因是在特定的工艺中，溶剂降解产生的微量杂质与后一步试剂产生的副反应。

       疑点三：华海如何处理问题批次？

       FDA：

       In addition,provide a retrospective review of all distributed batches within expiry todetermine if your firm released batches that did not conform to establishedspecifications or appropriate manufacturing standards.

       译：因此，公司要对期内所有批次进行回顾，以确定是否公司发布了不符合既定规格或者不符制造标准的批次。

       Your response states that (b)(4) API batches (b)(4) and (b)(4) were returned, reprocessed,and released to customers in non-U.S. markets.

       译：您的声明表明，被召回的(b)(4) 原料药批次，被重新处理并分发给非美国市场的客户。

       华海：

       10月8日，华海公布进展公告，已积极采取如下措施：

       第一时间主动停止缬沙坦所有原料药和制剂的商业化生产和全球供货。

       主动召回已上市的缬沙坦原料药和美国上市的缬沙坦制剂产品，并督促缬沙坦制剂客户尽快完成其相应的缬沙坦制剂产品召回工作。目前，公司已完成国内缬沙坦原料药召回工作，国外缬沙坦原料药和美国缬沙坦制剂的相关召回工作正有序推进。

       疑点四：华海原料药中的NDMA含量与其他公司相比如何？

       Your responsealso states that you were not the only firm to identify NDMA in valsartan API.In your case, FDA analyses of samples identified amounts of NDMA in valsartanAPI manufactured at your firm that were significantly higher than the NDMAlevels in valsartan API manufactured by other firms.

       译：您的回复还指出，贵公司并非第一家在缬沙坦原料药中发现NDMA的公司。在贵公司的案件中，FDA对贵公司生产的原料药样本的分析表示，贵公司的原料药中的NDMA含量显著高于其他公司生产的原料药中的NDMA含量。