质量源于设计 风险源于认知

       随着当今药品生产行业内外部日趋复杂的环境及各药品监管机构的大力推动，质量风险管理（Quality Risk Management, QRM）已成为药品生产企业良好运营及发展的重要工具。质量风险管理是一种事先的、有组织的活动，要求企业基于各种历史数据、理论分析及风险涉众，对所有风险相关过程进行分析和评估，识别潜在风险；进行风险分级，通过风险评估的结果来决定所需采用的控制方法，从而达到质量风险管理的目的。质量风险管理是制药质量体系（Pharmaceutical Quality System, PQS）中两个"助推器"之一，也是制药配液技术应用过程中的关键内容。应采用合适的风险管理工具和方法来识别、确定和控制制药配液系统整个生命周期各活动的风险，包括系统的设计、建造、安装、确认及运行等。

       在风险评估工作开始前，应确认合适的人员组成制药配液系统风险评估小组。制药配液系统风险评估小组成员的职责主要为遵守、执行质量风险管理程序；确保按照质量风险管理程序的规定执行各种活动，收集并分析从所有活动中获得的数据，并完成有关文件的操作。风险评估小组人员应当来自学科和领域的专家小组，团队成员应具备与配液系统、相关控制及用户期望有关的知识，根据风险评估项目小组成员可以包括：质量风险评估小组负责人、产品研发专家（如适用）、工艺研发专家（如适用）、技术转移人员（如适用）、生产操作最终用户、工程维护/技术支持负责人、质量部门项目负责人、现场质量检验负责人（实验室操作、样品管理、确认支持）、厂房设计负责人、工艺设计负责人、设备设计负责人（包括配液系统、自控系统供应商，如适用）、公用工程设计负责人与项目经理/小组负责人（设计、建造、调试和确认等，如适用）。

       ICH Q9中关于质量风险管理（Quality Risk Management, QRM）的定义为：质量风险管理是质量管理方针、程序及规范在评估、控制、沟通和回顾风险时的系统应用。

       "风险( Risk )"由两个关键因素构成：危害发生的可能性与危害发生的严重性。有效地管理风险就是对风险的这两个因素的控制。QRM是通过掌握足够的知识、事实、数据后，前瞻性地推断未来可能会发生的事件，通过风险控制，避免危害发生，其程序及为标准流程模式图包含识别潜在风险、分析潜在风险、评价潜在风险与控制潜在风险（图1）。

       图1 风险评估原理图

       风险评估活动适用于制药配液系统的各个层级，评估范围可涵盖项目、单个活动或具体事项等。在不同情境中，所使用的评估工具和技术可能会有差异。

       一、风险识别

       风险识别是指根据风险问题或风险描述，系统地利用信息来确定可能的危害（危险）因素的过程。这种信息可以是历史数据、理论分析、指导性的意见等。风险识别针对的是"什么事项可以导致错误的发生？" 这一问题，包括确定其可能的后果。针对配液系统可从以下方面考虑：

       - 配液工序关键质量属性，如含量、可见异物、pH等；

       - 配液工序关键工艺参数，如温度、压力、搅拌转速、时间等；

       - 配液系统，如不锈钢配液系统、一次性配液系统；

       - 自控系统；

       - 公用工程。

       二、风险分析

       风险分析是对所关联已经确认了的危害因素进行估计。将危害发生的可能性及其危害严重性联系起来的一种定性或定量过程，并要考虑其是否具有可检测性。风险分析时可从以下方面考虑：

       - 产品质量

       - 系统失效/故障

       - 数据可靠性

       - 公用工程设施

       在制药配液系统风险评估过程中，风险分析是最重要的环节，需要有丰富经验的技术人员以及质量相关人员共同完成。如果在风险分析过程中，由于人员的专业技术或者评估理解出现差错，有可能会造成本来风险很高的因素被误评为低风险，进而对其忽略控制，造成产品的质量缺陷，甚至会影响患者的用药安全；或者本来很低的风险被误评为高风险，造成不必要的资源和成本的浪费。因此在风险分析过程中，需要确保所有相关部门都参与评估及所有参与风险分析的人员理解风险的评估过程。

       三、风险评价

       风险评价是将所确定和分析的风险与所给定的风险标准进行比较的过程。配液系统发生较高的风险可能有以下几个方面：

       - 手动操作造成人为失误；- 设备选型和设计缺陷；

       - 所选部件无法完全满足工艺过程需要；

       - 历史上有缺陷的设施/工序；

       - 一个工序的具体内容（批处理开始阶段，批量转换、转移、后期维护）；

       - 新进员工未经培训或变更操作人员。

       专家简介：张功臣，制药行业专家，主要从事制药用水系统、无菌与生物工艺系统的研究与实践。全国大学生制药工程设计竞赛委员会专家，国际制药工程协会（ISPE）水与蒸汽系统课题培训专家，国家药品监督管理局检查员培训专家，中国药典通则0261制药用水课题组专家，国家标准《GB50913-2013 医药工艺用水系统设计规范》编委。