乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤之一，其发病率逐年上升，且具有年轻化的趋势。乳腺癌靶向治疗是一种有效的治疗方案，其特异性强，毒副作用小，基本上不损伤正常组织。伴随药理学和分子生物学研究的深入，靶向药物的研究和应用取得了突破性进展，新治疗靶点药物的研发已成为人们关注的热点。

       靶向治疗在细胞分子水平上，针对已经明确的致癌位点来设计相应的治疗药物，药物进入人体后，将精确地与致癌位点结合并发生作用。所以使用靶向药物进行治疗，最为关键的就是选择合适的靶点。目前已经探明的乳腺癌靶点主要有人类表皮生长因子受体2 ( HER-2)、哺 乳动物雷帕霉素靶蛋白( mTOR)信号通路、血管内皮生长因子( VEGF)、上皮生长因子受体( EGFR)、聚腺苷二磷酸核糖聚合酶( PARP)和周期蛋白依赖性激酶4 /6( CDK4/6)。

       曲妥珠单抗( trastuzumab，商品名：赫赛汀)是全球首个针对HER-2人源化单克隆抗体，目前已经在国内上市多年，并且进入中国医保范围。数据表明，应用赫赛汀辅助治疗一年，能够有效降低复发风险，是HER-2过渡表达的转移性乳腺癌患者的"救命药"。另一个针对HER-2靶标的重组人源化单克隆抗体是帕妥珠单抗( pertuzumab，商品名：perjeta)。帕妥珠单抗主要与HER-2受体胞外结构域Ⅱ区结合，对HER-2高（低）表达乳腺癌均有效，也可实现对不同靶点的双重阻断，从而达到更好的治疗效果。帕妥珠单抗于2012年6月在美国上市，目前已经成为HER-2阳性的乳腺癌患者全疗程的用药选择。近期，第21届CSCO年会上传出最新消息，罗氏制药8月已向食药监总局药审中心递交了相关申请，帕妥珠单抗有望在近期上市。拉帕替尼( lapatinib) 是喹唑啉衍生物，一种口服新型小分子酪氨酸激酶抑制剂，可同时作用于EGFR和HER-2两个靶点。用于联合卡培他滨治疗ErbB-2（即HER-2基因）过度表达，既往接受过包括蒽环类、紫杉醇、曲妥珠单抗治疗的晚期或转移性乳腺癌。另外作用于HER-2靶点的药物还有T-DM1和来那替尼( neratinib) ，其中T-DM1是曲妥珠单抗与微管抑制剂美坦辛 DM1偶连在一起的一种新型HER-2靶向治疗药物。来那替尼是针对HER-2和HER-1多靶点的不可逆性的泛ErbB-2受体酪氨酸激酶抑制剂。

       磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B /哺乳类动物雷帕霉素靶蛋白( PI3K / Akt / mTOR)是细胞内存在的一个重要的信号通路，在肿瘤细胞增殖、血管新生和转移以及对放化疗的拮抗中发挥重要作用。研究发现，PI3K / Akt / mTOR信号通路在乳腺癌的发生和发展过程中担任重要角色。目前，以PI3K / Akt / mTOR信号通路为靶点的抗乳腺癌药物包括GDC-0941、BEZ235、Buparlisib、Alpelisib、temsirolimus、MLN0128 等。

       血管内皮生长因子（VEGF）是血管生成的关键因素，而肿瘤新生血管的形成是导致肿瘤生长、转移、浸润的一个重要因素，因此针对VEGF的治疗成为肿瘤抗血管生成治疗的关键，靶向血管的治疗也成为乳腺癌的治疗策略之一。贝伐单抗( bevacizumab， avastin) 是全球首个针对血管内皮生长因子A( VEGF-A) 亚型的重组DNA人源化单克隆抗体，可选择性与VEGF结合并阻断其生物学活性，影响新生血管的形成，从而抑制肿瘤的生长。索拉菲尼( sorafenib) 是一种针对多靶点的抗血管生成的口服药物，其可以抑制包括VEGFR在内的多个酪氨酸激酶受体，从而抑制血管新生和肿瘤生长。另外还有针对VEGF2 完全人源化的单克隆抗体雷莫卢单抗( ramucirumab)和多靶点酪氨酸激酶抑制剂舒尼替尼( sunitinib)。

       表皮生长因子受体(EGFR)是一种具有酪氨酸激酶活性的跨膜受体。EGFR既在正常乳腺的发育、成熟、退化过程中担任重要角色，也与肿瘤细胞的增殖、转移、侵袭、血管生成及细胞凋亡的抑制有关。针对EGFR的靶向药物有吉非替尼、西妥昔单抗和厄洛替尼。

       周期蛋白依赖性激酶4 /6 ( cyclin-dependent kinase4 /6，CDK4 /6) 是一类丝氨酸 /苏氨酸激酶，通过与细胞周期D( cyclin D) 结合，从而调节细胞由G1期向S期转换。细胞周期失控是癌症发生、发展的一个重要因素，CDK4 /6是细胞周期失控的关键因素。2015年02月03日，美国FDA批准辉瑞公司的帕博西尼胶囊上市，与来曲唑联合用于雌激素受体阳性（ER+）、人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）的妇女晚期乳腺癌，是首个获批的CDK4/6抑制剂。2017年03月13日由诺华（Novartis）研发的口服靶向抗癌药瑞博西尼（前称LEE011）获FDA批准，瑞博西尼与芳香酶抑制剂联用可作为一线用药治疗HR阳性/HER2阴性绝经后妇女晚期转移乳腺癌。如此瑞博西尼成为全球第二个上市的CDK4/6抑制剂。

       目前，乳腺癌获批了16种靶向药，但是对于这些药物的使用是有一定条件限制的，只有通过基因检测明确基因的突变点，靶向药物才能真正实现对乳腺癌的"精准靶向治疗"。

       参考来源：

       [1] 关于乳腺癌靶向药，你想知道的都在这里！（截至2018年9月）

       https://mp.weixin.qq.com/s/_iFBFT7hKLi1W8kHij5zQg

       [2] 仲维兰, 鲁美钰, 司春枫,等. 乳腺癌靶向治疗研究进展[J]. 现代肿瘤医学, 2018(4):622-626.

       作者简介：小泥沙，食品科技工作者，毕业于华南理工大学食品科学与工程学院，食品科学硕士，现就职于国内某大型药物研发公司，从事营养食品的开发与研究。