1. 前言

       虽然2018还有3个星期、但掐指一算今年大事基本都已发生，今天就回顾一下这个不平凡的年头。目前为止FDA已经批准了55个新分子药物，打破了PDUFA制度实行第一年1996年的53个新药记录、远高于历史平均值。这个业绩也强化了过去10年新分子药物数量总体上升的大趋势，显示整个系统效率有了根本性的提高。同样创纪录的是资本进入生物技术的力度，目前为止今年已有300多个健康领域IPO/增发，融资总值超过400亿美元。其中生物技术IPO 70家、总融资82亿美元，ALLO和MRNA先后以融资3.2亿、和6.1亿美元两破记录。以PD-1为核心的抗肿瘤药物、GLP为代表的糖尿病药物、和多个罕见病新药进展激动人心，令几个顽疾节节败退。新技术百花齐放，业界产品、技术流动顺畅。FDA精诚协作、新药定价相对自由，从多个角度看2018年都是制药史上重要的一年。

       2. 创纪录的丰收年

       今年最突出的事件无疑是FDA批准了创纪录数量的NCE，包括高度创新的首款基因疗法Luxturna和首款RNAi药物也是首款hATTR神经损伤疗法 Onpattro。这两类几十年一遇的未来药物同一年到来非同寻常。今年FDA也批准了第一个按泛组织药物开发的TRK抑制剂Vitrakvi、EMA则批准了首款纳米抗体也是首款aTTP药物Cablivi。来自大 麻的Epidiolex今年成功上市，而竞争激烈的三个CGRP抗体几乎同时撞线、偏头痛患者有了预防药物。除了新药开发技术日益成熟外，疾病治疗的精准化、靶点为中心的发现模式的普及、和药监部门的友好态度和高效率也是新药数量增加的驱动力。

       3. 顽疾显露败相

       以PD-1率领的抗癌大军继续收复失地。KN042、KN407等试验的成功令Keytruda彻底获得了四期肺癌一线治疗这个最主要市场的控制权。虽然罗氏的ABCP组合也获得批准，但难以撼动PD-L1高表达患者使用单方K药、低表达使用K药加化疗的新标准疗法。Imfinzi因PACIFIC试验的成功占领三期肺癌，但与CLTA4抗体组合在四期肺癌的Mystic彻底失败。施贵宝的类似组合也前景不妙，根据TMB分层的阳性结果不知是否能被药监和支付部门认同。Tecentriq在一线SCLC与化疗组合降低30%死亡风险、在晚期三阴性乳腺癌（TNBC）作为一线药物也显著降低进展和死亡风险，成为20多年来第一个延长这两类患者寿命的新机理药物。辉瑞和德国默克的Bavencio/VEGF抑制剂Inlyta组合在一线肾癌三期临床中击败老牌标准疗法Sutent，显著延长PFS。血液肿瘤的老大难AML经历几十年没有新药窘境后过去两年迎来了8种新药，包括针对肿瘤代谢的IDH抑制剂这样高度创新药物。

       另一个主要疾病进展是以GLP为核心的糖尿病、减肥药物。这类药物不仅降糖、减肥效果明显、而且显示可以降低心血管事件。注射剂型可以每周一次，口服剂型也有望近期上市，依从性不输于老药。风头最强劲的是诺和诺德的索马鲁肽，今年公布的多个PIONEER系列三期临床击败同类和其它主要机理糖尿病药物。礼来的GIP/GLP双激动剂LY3298176在一个二期临床中降糖、减肥双双击败自己的GLP激动剂Trulicity。糖尿病虽然药物众多但疗效和依从性都有待提高，为鼓励更多资本进入这个当今最大慢性病、FDA今年考虑取消对心血管安全性试验的要求。

       4. 多个新机理药物接近终点线

       今年最出人意料的惊喜是Amarin鱼油制剂EPA。该药物在LDL控制良好但TG偏高的患者比安慰剂降低25%心血管事件、降低20%死亡风险，显示他汀水平疗效、优于SGLT2抑制剂和GLP激动剂。JAK1抑制剂filgotinib在一个风湿性关节炎二期临床达到所有试验终点， TYK2抑制剂BMS-986165在一个银屑病二期临床有75%患者达到PASI75（75%缓解）。辉瑞小分子ATTR药物tafamidis在三期临床比安慰剂降低30%死亡率，显示与RNA药物相似疗效。诺华斥资21亿美元收购Endocyte获得其小分子前列腺癌药物177Lu-PSMA-617，联手镥177偶联药物Lutathera巩固其靶向放疗领域霸主地位。

       5. 确证机理药物返老还童

       诺华的PI3K 抑制剂alpelisib与氟维司群组合在PIK3CA变异、HR阳性、HER2阴性晚期乳腺癌患者比单独使用氟维司群降低35%进展风险，成为第一个显示实体瘤活性的PI3K抑制剂。Clovis 的PARP抑制剂Rubraca在一个叫做 TRITON2 的二线前列腺癌试验中产生44% 应答率，有望扩大PARPi的使用范围。NiPi组合（O药+Y药）作为三期恶黑患者手术前显示较高应答率，IO进入肿瘤治疗最前沿。

       多个来自毒品的药物上市或显示上市潜力。FDA批准了大 麻二醇（CBD）液体制剂Epidiolex用于治疗两个罕见癫痫病Lennox-Gastaut 和Dravet 综合征。杨森制药的右旋胺酮鼻腔给药制剂在两个三期临床达到终点，有望近期上市。Zogenix的低剂量氟苯 丙胺制剂ZX008在第二个Dravet氏综合征症三期临床比安慰剂多降低54.7%每月痉挛次数，达到试验一级终点。迷幻 蘑菇有效成分塞拉西滨开始抗抑郁二期临床试验。

       中枢蕈毒胆碱受体M1/M4双激动剂xanomeline和外周胆碱受体拮抗剂曲司氯铵的复方组合开始AD和精神分裂二期临床，高牛磺酸前药ALZ-801将开始阿尔茨海默病二期。注射辣椒素制剂CNTX-4975则开始两个骨关节炎三期临床试验。

       6. 新技术路上拼搏

       Sarepta公布了一个DMD基因疗法在早期临床令患者肌营养蛋白水平达到正常值的38%。CAR-T设计越来越复杂，各类刹车装置、多共激信号、多抗原识别等设计如1928z-41BBL， 4SCAR2.0等扩大了治疗窗口、有望解决耐药难题。MicroED技术可在数分钟内解析极微量样品混合物高分辨化学结构。表观转录组学（epitranscriptomics、即调控RNA的化学修饰）、光敏ADC、单碱基修复基因编辑、诱导蛋白降解技术如PROTAC和干扰蛋白稳定性技术均获得强力早期资本支持。

       7. 产品/技术流动通畅

       今年大型收购不多、但仍然相对健康。武田620亿美元收购沙尔为最大收购，赛诺菲116亿美元收购血友病厂家Bioverativ、新基90亿美元收购了CAR-T药物厂家Juno紧随其后。葛兰素51亿收购Tesaro遭到投资者质疑、当天损失近三个TSRO。赛诺菲48亿美元收购比利时生物技术公司Ablynx，上市了首款纳米抗体药物Cablivi。BI以2.44亿美元收购只有临床前资产的溶瘤病毒开发企业Viratherapeutics，以3700万首付、总值可达13.5亿的价格收购OSE的临床前SIRP-alpha（CD47受体）抗体OSE-172。默沙东则以3.94亿美元收购了溶瘤病毒厂家Viralytics。

       取长补短的合作开发越来越主流。辉瑞与诺华共同开发NASH组合疗法，并出资1.2亿首付、3.05亿里程金牵手BioNTech开发mRNA流感疫苗。强生与RNA药物公司Arrowhead达成总值可达37亿美元的合作意向。SQZ生物技术将与罗氏达成总值可达10亿美元的合作，利用其物理递送技术开发新型APC细胞疗法。百健以总值10亿美元雇佣反译核酸企业Ionis为其寻找神经内科药物，Kite核心成员A轮融资3亿美元成立了Allogene，接管辉瑞与Cellectis合作开发异体CAR-T的产品线，包括已经上临床的UCART19、UCART123和另外16个临床前靶点。阿斯列康宣布将以1亿美元首付获得Innate Pharma SA的NKG2A抗体monalizumab。

       8. 一将成名万骨枯

       当然每个成功新药后面都有无数的失败。PD-1之后的新型免疫疗法药物开发不尽人意，今年最大失败当属IDO抑制剂epacadostat/K药组合ECH-O301/KN252试验因无效被提前终止，后来Incyte宣布epacadostat与默沙东、施贵宝、阿斯列康PD-1/PD-L1药物的多个晚期临床试验将停止招募病人。同时施贵宝也停止了他们从Flexus以12.5亿收购的IDO抑制剂BMS-986205的几个与PD-1组合临床试验。STING激动剂和TIGIT抗体早期临床都几乎没有单方应答，默沙东的Lag3抗体单方也只有6%应答率。以前公布的4-1BB、GITR、CSF1R、A2AR、OX40等靶点的数据也未能达到期望值。

       2018年被称作细胞因子之年、但后半年数据令人失望。施贵宝情人节以10亿首付、8.5亿股权、总值36.3亿美元天价获得Nektar的IL2衍生物NKTR214的35%权益，但后来公布的两批数据远不如去年的早期数据。礼来16亿美元现金收购Armo BioSciences获得的Peg-IL10制剂pegilodecakin疗效不如预期。ONCS的IL12制剂与PD-1联用也只产生22%应答。

       慢性病领域礼来和阿斯列康终止其BACE抑制剂lanabecestat，vTv的RAGE受体拮抗剂Azeliragon在一个三期临床不敌安慰剂。百健和卫材的BAN2401在二期临床试验Study 201宣布达到终点，但后发现分组严重不均、基本还是一个失败试验。百键的Nav1.7离子通道阻断剂vixotrigine在一个坐骨神经痛二期临床试验中未能达到临床终点，将终止该产品在这个适应症的开发，罗氏也终止了同类产品的开发。止痛药的最大希望Tanezumab虽然在两个三期达到所有终点，但与安慰剂比改善较小。再生元的同类药物fasinumab因为OA恶化停止了高剂量组，此前也有几个类似药物因治疗窗口太小或难以确定而退出了这个领域。Trevena的注射吗 啡类似物、偏爱型阿 片受体激动剂oliceridine被FDA专家组以7票赞成、8票反对击落。ALKS的两个复方药物组合在抗抑郁、抗精分先后遭到重创。Ironwood将痛风药物来辛奴拉（Lesinurad）和其与别嘌呤醇的固定剂量组合Duzallo退还给阿斯列康，诺华终止抗生素、抗病毒 药物的早期研发。减肥药公司Orexigen申请破产保护。

       孤儿药领域也遭遇若干路障。Akcea的主打产品之一、家族性乳糜微粒血症（FCS）药物Waylivra因诱发不可预测严重血小板降低上市申请被拒。首款体内基因编辑疗法，Sangamo的Hunter氏症体内基因编辑疗法SB-913在早期试验患者外周血中未能检测到该基因表达的酶（IDS）。辉瑞的DMD药物、肌肉生长抑制素抗体domagrozumab因为在一个二期临床未能达到试验终点而终止开发。血友病基因疗法SPK8011部分患者产生免疫反应令FVIII因子水平降低到5%以下，其余患者平均FVIII因子为正常值的30%。Bellicum的T细胞疗法BPX-501在临床试验中造成三例脑损伤，其所有美国临床试验被叫停。

       9. 小结

       在庆祝这些来之不易的成就同时，大家也应该意识到新药的投资回报依旧呈下滑趋势。新药数量虽然破纪录、但多数是小病种新药，疾病负担最重的中枢神经、老年退行性疾病、和实体肿瘤治疗仍然缺少颠覆性新机理药物。资本大量进入生物制药对行业来说总体是好事，但也肯定鼓励了冒险行为。这些进展是以高成本、市场碎片化为代价，而边际递减效应不允许无限制冒险。有些机理还开采价值有限、而有开采价值的领域也吸引了过多的竞争者、多数后来参与者可能要铩羽而归。为保护投资者的高度热情，业界需要加深对新药根本原则的理解、以科学为核心竞争力、避免轻浮的赌博式研发活动。六组分IO药物组合、融资30亿收购废弃资产成立14家生物技术公司、仅凭早期未公开资产就市值百亿美元这样莽撞行为掀锅盖时整个行业都要陪着买单。和赢得世界杯一样新药上市也是小概率事件，虽然二者都有运气成分但运气不能作为核心竞争力。可持续发展依赖每个细节、每个步骤的深度科学支持，从业者对生物过程的复杂性需心存敬畏。