2016年12月，首届"复旦-中植科学奖"颁发给了美国免疫学家James Allison和日本免疫学家 Tasuku Honjo，以奖励两位在肿瘤免疫治疗方面作出的突出贡献。同时也因陈列平的落选引起了众多非议。无论奖项花落谁家，以PD-1、CTLA-4为靶点的免疫检查点抗体依然为众多肿瘤患者带来重生的希望。陈列平教授在随后提出了肿瘤免疫治疗的三个原理，核心归结起来就是免疫正常化（normalization）和重建免疫反应（resetting immunity），这也许就是未来肿瘤免疫发展方向的重要指向标。

       其实无论肿瘤病人体内，还是很多在研甚至失败的肿瘤疫苗的临床受试病人体内都有发现特异性杀伤肿瘤细胞的淋巴细胞。让人惋惜的是，这些细胞貌似仅仅在肿瘤部位的微环境中才失去了功能，这也反应了使肿瘤病人免疫正常化的重要意义。在肿瘤组织中有近一半重量的细胞会是巨噬细胞，但是在肿瘤微环境中，巨噬细胞并没有起到积极的清除肿瘤细胞的功能，反而更多时候在充当肿瘤的帮凶，通过分泌各种抑制因子来为肿瘤细胞的生长保驾护航。因此如何再次"策反"肿瘤浸润区的巨噬细胞，成为恢复免疫正常化的重要研究方向。

       近期，在nature上连续两篇文章介绍了调节肿瘤微环境中巨噬细胞，对恢复免疫正常化的重要作用。在小鼠肿瘤模型中，通过靶向PI3Kγ可以消除免疫抑制并提高免疫检查点抑制剂的作用。Kaneda首先发现增加促炎症基因的mRNA水平会延长头颈鳞状细胞癌（head and neck sequamous cell carcinoma，HNSCC）患者的生存期。随后他们提出一种假说：巨噬细胞中的PI3Kγ信号可以控制免疫抑制和免疫激活的转换（图1）。并且在肺癌和HNSCC肿瘤小鼠模型中，敲除PI3Kγ基因或者使用PI3Kγ抑制剂--TG100-115后，显著抑制了肿瘤的生长。在这过程中，肿瘤部位的巨噬细胞数量并没有减少，但是减少了免疫抑制因子的分泌。通过PI3Kγ基因沉默也证实，巨噬细胞特有的PI3Kγ信号通路表达会促进肿瘤的生长。PI3Kγ信号通路的抑制可以促进CD8+T细胞向肿瘤部位的迁移并提高发挥作用。在小鼠肿瘤模型中，PI3Kγ抑制剂和PD1抑制剂联合使用可以延长60%的雄性和90~100%雌性小鼠的生存期。

       图1 巨噬细胞中PI3Kγ信号通路

       De Henau et al.发现在对PD1和CTLA4抑制剂耐药的小鼠肿瘤模型（4T1 breast cancer）中抑制性骨髓细胞（myeloid cell） 数量高于没有耐药性的模型（B16-F10 melanoma）。最终也发现类似的结果：PI3Kγ抑制剂--IPI-549可以减少免疫抑制，提高CD8+T细胞向肿瘤部位的迁移。但是当小鼠体内缺少特异性T细胞时，体内肿瘤不会受到抑制作用。由于在肿瘤部位的T细胞经常上调PD1和 CTLA4,因此使用IPI-549抑制剂和PD1或者CTLA4抑制剂联合使用会显著提高抗肿瘤效果。目前IPI-549抑制剂正在进行临床I/Ib实验，很有希望开辟一种不同于PD1和CTLA4类抑制剂新的抗肿瘤药物方向。更重要的是会为PD1和CTLA4类抑制剂耐药性患者带来福音。

       图2 PI3Kγ 抑制剂解除肿瘤免疫抑制模型

       先生曰：目前肿瘤免疫治疗异常火热，无论已经上市的PD-1/PD-L1、CTLA4抗体，还是仍在临床期研究的TIM3、LAG2等等抑制剂靶点，仍然以围绕特异性T细胞为主，期望通过减少抑制信号或者增强激活信号来提高T细胞对肿瘤细胞的杀伤功能。虽然这些方法简单粗暴的可以直接清除肿瘤细胞，但是并没有对肿瘤微环境中免疫系统进行正常化重建。而微环境中以巨噬细胞为首的"叛徒"，反而可以进一步抑制T细胞的功能。因此免疫正常化的重建可能才是未来肿瘤免疫治疗领域的颠覆性领域。本文中提及的PI3Kγ抑制剂，正好弥补当前肿瘤免疫治疗的不足，使已经"叛变"沦为帮凶的巨噬细胞，重新回归革命的阵营继续对抗肿瘤细胞。

       参考文献：

       1、Ref：Kaneda, M. M. et al. PI3Kγ is a molecular switch that controls immunesuppression. Nature 539, 437-442 (2016)

       2、De Henau, O. et al. Overcoming resistance to checkpoint blockade therapy by targeting PI3Kγ in myeloid cells. Nature 539, 443-447 (2016)

       作者简介：南郭先生，博士研究生，立足免疫学领域，多年从事疫苗及抗体药物的研究；曾参与微针疫苗经皮给药系统研究、治疗型乙肝疫苗的基础研究等。现坚持生物医药领域的研究工作，专注于抗体药物，对免疫治疗和双特异性抗体领域有深入研究。