当人们提及大肠杆菌时，最先想到的可能是腹泻、疫情爆发等等。但实际上大肠杆菌是一个庞大的家族，只是某些成员坏了这个集体的名声，而其他大部分恒温动物体内都有大肠杆菌，这些细菌大多是无害的。

       科学家指出，大肠杆菌的很多基因特性是能够被人类利用的，特定种类的大肠杆菌被经过改造，能够成为人类的得力助手。最初的成果之一就是生产胰岛素，后来又相继发现其能用于生产抗生素、疫苗等，而最新研究发现，大肠杆菌还能被改造为一种新型的运输胶囊。本文就系统的向大家介绍一下，大肠杆菌是如何实现这种华丽转身的。

       胰岛素的合成

       最开始的一次转身是发生在利用大肠杆菌合成人胰岛素时。

       胰岛素是机体内唯一降低血糖的激素，是由胰脏内的胰岛β细胞分泌，在糖尿病的治疗中起着重要作用。在利用基因工程菌生产胰岛素之前，人类只能采用从人的胰脏中直接提取胰岛素、由单个氨基酸直接化学合成、由猪胰岛素化学转型为人胰岛素等方法，但这些方法受原料限制，成本高。

       1978年有人首先将人的胰岛素基因转移到大肠杆菌中并成功地表达。1982年，美国的ElyLiLi公司首先使用重组大肠杆菌生产人胰岛素，这是第一个上市的基因工程药物。5年后，Novo公司又开发了利用重组酵母菌生产人胰岛素的新工艺。从此，就开启了大肠杆菌的新时代。那么这个过程到底是怎么实现的呢？

       胰岛素是由A、B两条链组成，A链和B链以二硫键相连。我们就以AB链分别表达法为例，介绍一下大肠杆菌生成人胰岛素的过程。

       首先把编码A链和B链的DNA片段分别插在含有Ptac启动子和β-半乳糖苷酶基因的表达型质粒上，这样子β-半乳糖苷酶基因就与胰岛素编码序列形成杂合基因，其连接位点处为甲硫氨酸编码。然后重组分子分别导入大肠杆菌，组成两种工程菌，分别合成β-半乳糖苷酶—人胰岛素A链、β-半乳糖苷酶—人胰岛素B链两种融合蛋白。经大规模发酵后，从菌体中分离纯化融合蛋白，再用溴化氰在甲硫氨酸残基的C端化学切断融合蛋白，释放出人胰岛素的A链和B链。由于β-半乳糖苷酶中含有多个甲硫氨酸，溴化氰处理后生成多个小分子多肽，而A链和B链内部均不含甲硫氨酸残基，故不为溴化氰继续降解。A链和B链进一步纯化后，以2：1的分子比混合后进行体外化学折叠，获得具有生物活性的胰岛素。

       乙型肝炎疫苗的合成

       随后，人们合成范围扩大到了疫苗上。

       乙型肝炎病毒能侵染人和猿类,其广泛传播会严重地影响人类的健康,抗生素等抗传染药物对其都无疗效。因此,人们渴望获得乙型肝炎病毒疫苗。但是,由于引起这种疾病的乙肝病只能在人体肝脏中增殖,人们不能够获得大量病毒来制造疫苗。人们再次向大肠杆菌求助。

       1980年法国科学家以从乙型肝炎病毒中分离出它的表面抗原基因，并使其和真菌的质粒DNA重组后转入大肠杆菌体内，结果获得了功能性表达。这种表面抗原是一种蛋白质，可以用来制造乙型肝炎疫苗用于预防乙型肝炎病。目前已经有许多药物都能够用基因工程改造的大肠杆菌进行制造了。

       诊断早期癌症

       更为神奇的，生物学家发现经过基因改造后的大肠杆菌还能能够帮助早期检测人体内的癌症以及糖尿病。

       早在1981年，WilliamColey医生为了缩小肿瘤的体积，尝试在1000多名患者身上接种了细菌。这一看似疯狂的疗法在部分患者身上起效了，当时猜测可能是肿瘤组织不受免疫系统的监管，因此肿瘤组织内的细菌不会被免疫细胞清除。同时是肿瘤组织又营养丰富，自然成为细菌繁殖的天堂。不过疗效并不稳定，而且随着放化学疗的发展，细菌疗法就被抛之脑后。最近，合成生物学家通过对细菌进行遗传改造并利用改造后的细菌在肿瘤组织中释放毒素。这一疗法已经部分进入了临床试验中，尽管仍未被批准。

       2015年6月，MIT生物医学工程师SangeetaBhatia发现一种纳米颗粒接触到肿瘤时就能够释放一类小肽分子，再通过尿检收集这些分子就能判断是否有癌症存在了。但实际上，这一方法产生的信号非常的微弱，灵敏度远远不够。这时Bhatia想到了求助细菌，因为细菌能够在人体内不断地复制和分裂，从而信号能够把信号增强。

       于是，Bhatia就和加利福尼亚大学圣迭戈分校（UCSD）的JeffHasty一起合作，把大肠杆菌作为研究对象。首先他们发现基因改造过后的大肠杆菌通过口服，在肝癌小鼠模型中会寄生繁殖于肿瘤部位，而不会在其它健康的器官或者部位上。紧接着，他们把LacZ报告基因植入到大肠杆菌植中，这一基因只有在细菌接触到肿瘤细胞时时才开始表达，从而产生大量的LacZ酶。然后，研究人员向小鼠体内注射化学发光底物，LacZ会切割这一底物，让去其发出红色的光。经过切割后的底物会汇集到小鼠的尿液中，从而具有这一信号的尿液样品将会由原本的黄色变为红色。借助于大肠杆菌，信号被大大增强。

       神奇的运输胶囊

       而就在最近，大肠杆菌再次成功占据了今日头条。

       2016年7月1号发表在《ScienceAdvances》杂志的一篇文章表明，科学家已经开发出一种基于大肠杆菌的运输胶囊能够帮助新一代的疫苗提高功效，并证明这种胶囊能够治疗肺炎球菌相关的的疾病。肺炎球菌能够导致肺炎、败血症、感染和脑膜炎等。

       纽约州立大学Buffalo分校化学和生物工程学院的副教授BlaineA.Pfeifer主持了这项研究，他的学生，同时也是作者之一的CharlesH.Jones目前已经是纽约生物科技公司AbcombiBiosciences的CEO了。他们在大肠杆菌周围连接上聚β氨基酯，就好像长长的篱笆一样。这种带正电的多聚物，和带负电的细菌能够牢固的结合，组成一种混合的胶囊。

       为了测试这种胶囊，研究人员在其内部注入一种抵抗肺炎球菌相关的的疾病的蛋白类的疫苗，这种疫苗已经被Abcombi商品化。在小鼠身上的测试结果非常理想，这种混合设计的胶囊具有诸多的特性：1，它能够同时被动和主动地激活免疫系统中的抗原提呈细胞，激活免疫系统。；2，这种胶囊兼具自然存在的蛋白和多成分药物辅剂，能够促进机体的免疫反应。3，双效细胞间的传递机制能够引发特定类型的免疫反应；4，对肺炎球菌相关的的疾病能够起到良好的预防效果。

       同时这个胶囊造价很低，使用起来很方便。比如说，它能够作为治疗癌症、病毒感染性疾病等的运输载体。

       结语

       在古代的神话中，人们常常把超越现有生物能力的人称为神仙。在那些虚构的神仙身上都寄托了人们发挥超越自己能力的愿望。大肠杆菌可以说是一种实实在在的神仙。它的出现可能给人类的生活生产以及各种社会活动带来巨大的改变。可以大胆的预料,凡是人体内的各种激素以及防御系流产生的各种免疫物质等都可能通过改造后的大肠杆菌合成获得。大肠杆菌也许还将继续它的华丽转身。