中国领先的原创药物研发企业亚盛医药今日(7月18日)宣布，由企业自主设计开发的、具有全球知识产权的、作用于新靶点MDM2-p53的抗肿瘤1类新药APG-115获得国家食品药品监督管理局（CFDA）批准进入中国临床。这是APG-115继2016年6月获得美国FDA临床批准之后取得的又一重大进展，尤其值得关注的是，它是国内首个进入临床的MDM2-p53抑制剂，将填补国内在该靶点药物开发领域内的空白。

       APG-115 为口服有效、高度选择性靶向MDM2-p53蛋白相互作用的小分子抑制剂。p53基因是最广泛研究的肿瘤抑制基因，p53基因的失活对肿瘤形成起重要作用，而MDM2是p53的一个最重要的抑制因子，当两者结合的时候，会使p53蛋白降解, 活性降低，抑癌作用减弱。以MDM2-p53为靶点设计开发全新机制的抗肿瘤药物，是当下全球肿瘤药物研发领域热点与重点之一。然而由于MDM2-p53蛋白相互作用的特殊性给小分子抑制剂的开发带来相当大的困难，导致全球该领域的在研药物屈指可数。全球针对该靶点尚未有上市药物，而国内在该领域的在研药物除APG-115外尚未见有其它报道。

       图1. MDM2对p53蛋白的调节1

       从作用机制来看，APG-115是第二代MDM2-p53抑制剂，能有效激活p53调控的细胞凋亡。“APG-115 是作用于新靶点MDM2-p53的全新机制、全新结构的小分子抑制剂，其研发成功，将会填补国内在MDM2-p53靶点领域内的药物空白。而与国际在研同类药物相比，APG-115具有更好的成药性前景，具备同类最优潜力。”亚盛医药首席科学官王少萌教授表示。

       据王少萌教授介绍，目前靶向作用于MDM2靶点的药物均处于研发阶段，进度较快的有罗氏公司的idasanutlin（RG-7388）、安进公司的AMG-232及诺华的HDM201等。与以上药物相比，APG-115具有显著的活性和给药优势；且APG-115可克服前期临床化合物MI-773存在慢异构化反应及中性环境溶解性差的药学缺陷，同时活性为MI-773的10倍以上。

       临床前研究数据表明，APG-115对肉瘤、原发肝癌、原发胃癌等肿瘤可形成高效抑制，动物试验给药可让肿瘤组织完全消失。此外，MDM2-p53抑制剂与Bcl-2选择性抑制剂的联用可增强对肿瘤的抑制作用。已有研究2表明，联合使用MDM2-p53抑制剂及Bcl-2抑制剂相比单用两者任一药物，可在急性髓细胞白血病（Acute Myeloid Leukemia ，AML）体外及体内模型中产生强效协同抗肿瘤效果。由于MDM2-p53抑制剂为细胞周期依赖型，只有当细胞经历至少两个周期后其对细胞凋亡的诱导作用才渐显著，而Bcl-2抑制剂可去除这种依赖性，使得细胞死亡程序的动力加快。目前，罗氏公司正在开展其MDM2-p53抑制剂（idasanutlin/RG-7388）与Bcl-2抑制剂（venetoclax/ABT-199）联合用于复发或难治性AML的临床I期研究。

       亚盛医药董事长兼CEO杨大俊博士表示，“我们非常期待APG-115临床试验在中国的启动，公司将加快APG-115在中美两国的同步临床开发进度，争取早日将项目投入市场，为腺样囊性肿瘤（Adenoid CysticCarcinoma,ACC）、肉瘤、AML等“无药可治”的临床恶性肿瘤患者提供更为安全、高效的新型治疗药物。”他特别指出，p53蛋白在人体肿瘤当中所具有的重要作用，也为APG-115的临床联合治疗提供了更多的探索空间。比如美国今年初报道了部分病人接受PD-1抑制剂治疗期间出现“超级进展性（hyperprogressive）”疾病，在这种疾病中，肿瘤异常快速生长。通过分析这些病人的肿瘤基因发现，一个重要变化是MDM2的基因扩增（拷贝数增加）。因此，APG-115不仅仅是填补国内的空白，更重要的是可以在临床联合治疗方面有望实现突破。

       值得关注的是，亚盛医药历经数年的不断探索研究，在蛋白-蛋白相互作用靶向药物设计和开发领域形成了独有的领先核心技术，目前已在细胞凋亡领域建立起包括MDM2-p53、Bcl-2及IAP等靶点在内的丰富的临床阶段产品管线，完善的布局使得亚盛医药在未来临床联用的治疗方案设计中具有更灵活多样的选择。

       关于APG-115

       APG-115为全新化学结构、口服有效的新一代MDM2-p53小分子抑制剂，与全球其它在研的MDM2-p53抑制剂相比，APG-115具有显著的治疗活性与给药优势，具备同类最优潜力。临床前研究数据表明，APG-115对肉瘤、原发肝癌、原发胃癌等肿瘤可形成高效抑制。APG-115于2016年6月获得美国FDA批准进入临床，目前在美国处于临床I期试验；APG-115于2017年7月获得CFDA批准进入临床，是中国国内首个进入临床的MDM2-p53抑制剂新药。APG-115由亚盛医药自主设计开发，具有全球知识产权。

       关于亚盛医药

       亚盛医药是一家立足中国、面向全球的原创新药研发企业，在肿瘤、乙肝及与衰老相关的疾病治疗领域已成功布局，尤其在细胞凋亡和自噬双通道调控抗肿瘤药物领域的研发领先全球，所有在研项目均为新化合物结构的原创1类新药，填补国内空白，并旨在进军国际高端医药市场。公司拥有一百多项国际发明专利，已成功开发近10项原创新药，其中6项已分别进入到中国、美国及澳大利亚的I-II期临床开发阶段。

       公司研发产品管线主要专注细胞凋亡路径关键蛋白的抑制剂，通过抑制BCL-2/Bcl-XL、IAP和MDM2-p53等，重启肿瘤细胞的凋亡程序；第二代和第三代的针对癌症治疗中出现的激酶突变体的抑制剂；与肿瘤治疗的有密切相关性的表观遗传学靶点的抑制剂等。

       参考文献：

       1. 图改编自：Ute M. Moll andOleksi Petrenko, Molecular CancerResearch, Vol. 1: 1001-1008, December 2003

       2. Lehmann et al. Journalof Hematology & Oncology (2016) 9:50

         来源：生物探索