肝癌是个“穷人癌”，全世界一半以上的患者都在中国。

       肝癌也是个麻烦的家伙，治疗的药物非常有限。即使最常用的索拉菲尼，也是矮子里面充高人，效果其实一般。但在过去一周之内，这些患者接连收到两条真正的好消息：

       1：靶向药物Stivarga被批准上市用于治疗肝癌。Stivarga基本可以看作索拉菲尼的升级版，都是多靶点的激酶抑制剂。这是近十年来首个被FDA批准的肝癌新药，也是第一个临床证明对索拉菲尼耐药肝癌患者有效的新药。

       2：免疫药物PD1抑制剂Opdivo在肝癌2期临床试验中表现不错，数据发表在著名的《柳叶刀》上。目前药物已经进入大规模3期临床试验，不出意外的话，上市只是时间问题。

       今天主要展开聊聊很多人关心的免疫治疗。

       PD1抑制剂治疗肝癌效果如何？

       临床试验中，20%的患者肿瘤显著缩小，45%的患者肿瘤没有长大，加起来，有~65%患者的疾病得到控制。

       首先，“20%肿瘤显著缩小”这个结果，看着不咋的，但对于肝癌这种死亡率高，没有什么好药的疾病来说，是非常好的结果了。大家可能不知道，现在肝癌标准治疗药物索拉菲尼，当年临床试验的时候，只有2%-7%的患者肿瘤缩小！

       从2-7%到20%，绝对是个质的飞跃。

       何况，参与临床试验的患者很多已经接受过其它疗法，身体状态包括免疫系统并不是最佳。如果用于免疫系统状态更好的患者，或者使用组合疗法，效果或许还能更好。

       PD1抑制剂对肝炎病毒阳性患者有效么？

       有效！

       由于中国肝癌患者中，绝大多数是肝炎病毒携带者，这个答案非常重要。

       这次临床试验中，专门同时挑选了三类患者：乙肝病毒携带者，丙肝病毒携带者，无肝炎病毒患者。

       从最后的结果来看，这三组没有显著差别。看起来乙肝病毒携带者的效果比整体略差（缩小率14% vs 20%，控制率55% vs 64%），是否真是如此，还需要后续大型临床试验证实。

       不仅疗效不太受影响，这次试验更大的意义，是证明安全性也不受影响。

       由于病毒和免疫系统之间关系也很复杂，因此科学家一直担心通过激活免疫系统治疗癌症，会在肝炎病毒携带者身上引起意想不到的副作用，比如过度的免疫反应，或者本来潜伏的病毒突然爆发甚至突变。

       正因为如此，以往所有的PD1免疫疗法试验，都拒绝接受携带肝炎病毒的患者。据我所知，这是第一次公布病毒携带者接受免疫疗法的数据。

       还好，临床试验证明了，PD1抑制剂对于乙肝和丙肝病毒携带者来说，整体依然是安全的，并没有出现意外毒副作用。

       一个好药，安全，有效，缺一不可。这让很多人松一口气。

       接受过索拉菲尼治疗的患者可以用免疫疗法么？

       可以。

       这次试验中，57位接受过索拉菲尼治疗并耐药的患者中，肿瘤缩小的比例21%，没有接受过索拉菲尼治疗的患者，这个数值是23%，几乎一模一样。

       从疾病控制率（肿瘤缩小+肿瘤不变）来说，治疗过的患者是61%，没治疗过的患者是75%，看起来有差别，但由于患者数量比较少，这并没有统计学上的差异（75%和61%之间，只差了7位患者）。

       总而言之，这次的结果证明索拉菲尼耐药后，依然可以尝试PD1免疫疗法。

       （本次试验各组患者的疗效总结）

       应该先用免疫疗法，还是先用化疗和靶向药物？

       这是个价值几十亿美金问题。

       从公司后续临床试验设计来看，PD1药物的目标是成为肝癌治疗一线药物，给所有新诊断患者使用。

       从商业上来讲，这非常合理，因为越早使用，患者数量最大，销量也会最大。

       但站在科学角度，一上来就用免疫药物，并不见得一定是最优选择。

       目前对于免疫疗法应该什么时候用最好，科学上依然存在很强的争议。

       我以前就写过，化疗，放疗，靶向药物，都会对免疫系统产生复杂的影响，先使用这些疗法，或许能帮助免疫治疗。

       事实上，多种癌症的临床试验数据都显示，把PD1药物用于二线治疗（先化疗）的时候，整体响应率比用于一线治疗要高。

       这里面的具体原因还不清楚。有一个理论是说先用化疗药杀死癌细胞，能释放癌细胞里的抗原，帮助免疫系统识别肿瘤，因此后续再用免疫药物，效果会更好。

       这次肝癌的临床结果也有一个很有趣的事儿：接受过索拉菲尼，并且耐药的患者中，罕见地出现了2个完全响应者，也就是肿瘤消失不见。没有接受过索拉菲尼的组里面没有这样的情况。

       这是巧合？还是提前使用索拉菲尼能帮助免疫疗法？值得研究。

       后续最值得研究的问题是什么？

       我认为有俩：

       1：找到对PD1药物响应最好的那20%患者。

       2：开发出能更好帮助剩下80%患者的新药。

       所有的抗癌新药，包括免疫药物都很贵，因此无论对社会还是个人，“精准用药”都有巨大的价值。如果有效，再贵都值得想办法。如果无效，再便宜都是浪费。

       相对于很多靶向药物，目前免疫疗法还非常不精准，很多尝试的患者其实并没有从中受益。这次临床试验尝试了用PD-L1的表达量作为标记物，但看来效果并不理想。

       如何找到更准确的预测标记物，把钱花在刀刃上，是所有科学家努力的方向。随着临床试验越来越多，真实患者上的研究数据越来越多，相信早晚会有突破的。

       对于剩下的80%患者，单独使用PD1药物不是最佳选择，这就需要开发新药，或者开发新的组合疗法。

       这次试验的局限是什么？

       1：这是一个早期试验，患者数目还比较少，因此20%这个比例还需要在更多临床试验来证明。刚才说了，这次看起来乙肝病毒携带者的效果比整体略差。由于中国多数患者是乙肝病毒携带者，通过后续大型临床试验获取准确数据非常重要。

       2：缺乏对照组。这次并没有进行随机对照，虽然对比历史数据，这次的结果无异是好的，但谁也不敢100%保证这次参加试验的患者不是天然“骨骼清奇”，存活时间本来就更长。要严格说明PD1免疫疗法对肝癌的效果，必须进行随机对照双盲试验。

       目前，3期临床试验正在进行（编号：NCT02576509），我查了下数据库，发现已经停止招募了，说明很可能需要的患者数目已经够了，正在追踪和统计数据中。

       一起期待好消息把！

       参考文献：

       1：Nivolumab inpatients with advanced hepatocellular carcinoma (CheckMate 040): an open-label,non-comparative, phase 1/2 dose escalation and expansion trial. Lancet. 2017Apr 20.

       2：Sorafenib inAdvanced Hepatocellular Carcinoma. N Engl J Med 2008; 359:378-390