补体系统作为免疫系统的重要组成部分，在抵御病原微生物入侵方面发挥重要的作用。但是当体内补体系统出现过度激活或者失能等紊乱异常现象时，也会导致人体多种疾病的发生。比如阵发性睡眠性血红蛋白尿症(paroxysmal nocturnal haemoglobinuria , PNH)和干性老年性黄斑变性（age-related macular degeneration，AMD）非典型溶血尿毒综合征（atypical hemolytic uremic syndrome ，aHUS）、肾炎（C3 glomerulo-nephritis ，C3G）都和补体系统异常有关。

       来自诺华的Jörg eder& Karen anderson团队通过药物筛选和优化，筛选到一种FD（complement factor D）的小分子抑制剂--Inhibitors 6和7（图1），可以通过阻断AP（alternative pathway，补体替代途径），阻止PNH病人体内红细胞溶解和环节AMD症状。AP是汇聚于C3的三条补体路径中的一条，除了可以生成C3a和C3b之外，还可以作为经典途径和血凝素途径的级联启动信号。FD是AP中的重要限速酶，在AP途径中启动C3活性以及后续级联放大效应中起着关键作用，因此也成为补体系统诱发疾病中一个很有前景的靶点。

       图1 a：inhibitor 6；b：inhibitor 7

       在体外试验中，Inhibitors 6 可以在表达人FD的人源化小鼠 (human-FD knock-in (KI) mice) 血中有效抑制C3的裂解，但是在野生小鼠外周血中没有观测到这个现象。在把脂多糖（lipopolysaccharide ，LPS)注射到FD人源化小鼠中诱发的系统性FD过渡激活的小鼠模型中（比如AMD也会发生类似的现象），口服Inhibitors 6 会抑制血浆和眼睛中补体的活性，并呈现显著的计量依赖性（图2）。Inhibitors 7也具有类似的活性，可以有阻止C3沉积和PNH中的红细胞溶解（图3）。

       图2 inhibitor 6 抑制LPS诱导的系统系和眼内FB过渡活化

       图3 inhibitor抑制C3沉积和PNH中的红细胞溶解

       Inhibitors 6和7不但可以阻止AP诱发的红细胞溶解，而且还可以抑制C3对红细胞的调理作用。巨噬细胞和kupffer cell 表面的补体受体1,3和4可以识别吸附在红细胞表面的C3片段，诱发肝 脏和脾 脏外周血中的红细胞裂解。这种现象很容易出现在使用anti-C5抗体eculizumab标准中治疗的PNH病人人群中，在使用eculizumab治疗的PNH病人中，虽然可以有效控制红细胞溶解，但是也使得红细胞表面被大量C3片段覆盖，这也使得脾 脏和肝 脏中的红细胞更容易溶解。因此使用FD小分子抑制剂可以体现出比anti-C5抗体更安全的疗效。另外以郎沐，阿瓦斯汀为代表的融合蛋白和抗体药物已经广泛用于wet AMD临床应用，但是玻璃腔内的注射使得应用及其不方便。但是inhibitors6和7这类小分子药物可以口服给药，避开了玻璃腔内注射这个繁琐的给药方式，方便了药物的推广和使用。

       但是鉴于anti-C5抗体使用中常出现脑膜炎双球菌感染的副作用，以及FD基因缺失突变后，容易发生细菌感染，因此未来Inhibitors 6的临床试验中，安全性评估也是需要关注的要点。

       南郭先生评：FD作为一个有潜质的靶点，自然不缺少捕猎者。在诺华筛选的FD小分子抑制剂之前，最活跃的大分子药物首推罗氏的Lampalizumab。Lampalizumab针对年龄相关性黄斑变性继发性视网膜萎缩适应症已推进至三期临床。除此之外，Achillion开发的FD小分子抑制剂ACH-4471也进入了一期临床，未来的适应症同样也锁定在AMD。诺华虽然面临两大竞争对手，但是某种程度上来说，寻找对手的轨迹也减少了FD抑制剂后续开发的风险，多一些后发制人的优势。虽然小分子抑制剂中Achillion占得先机，但是以诺华的财力和药物开发能力，谁能率先撞线，尚未可知。

       参考文献：small-molecule factor d inhibitors targeting thealternative complement pathway．ＤOI: 10.1038/nCHeMBIO.2208

        作者简介：南郭先生，博士研究生，立足免疫学领域，多年从事疫苗及抗体药物的研究；曾参与微针疫苗经皮给药系统研究、治疗型乙肝疫苗的基础研究等。现坚持生物医药领域的研究工作，专注于抗体药物，对免疫治疗和双特异性抗体领域有深入研究。