2017年是一个医药大丰收的一年，46种药物先后被FDA批准上市。接踵而至的2018年同样值得期待。本文将前瞻一下2018年第一季度即将披露三期临床结果的三个重要药物。分别是：ImmuPharma开发的用于治疗SLE(系统性红斑狼疮)的Rigerimod；VBL Therapeutics 和 NanoCarrier共同开发的用于治疗复发性胶质母细胞瘤 (rGBM)的药物VB-111；vTv Therapeutics开发的用于治疗中度阿尔茨海默（AD）的药物Azeliragon。

       Rigerimod

       Rigerimod（Lupuzor）是一个通过调节CD4+信号来之治疗SLE的多肽类药物（最初叫做P140肽）,是一个21-mer的线性肽。虽然作用机理仍然不完全清晰，但是在动物实验中正式可以通过抑制CD4+T细胞活性阻断抗原呈递细胞向T细胞呈递自身的肽段（图1）。在作用机理上不同于已经上市的贝利木单抗和众多在研的抑制B细胞向浆细胞分化的药物。目前Rigerimod已经被FDA授予快速审查资格。并且在FDA临床试验方案制定特许指导下进行了SLE三期临床试验，在随机双盲试验中，评价在200 μg剂量的Rigerimod加标准疗法治疗后的临床效果。。ImmuPharma期望从一项使用Rigerimod治疗SLE的为期52周的关键三期临床试验获得top-line结果，数据将在2018年一季度披露。作为ImmuPharma公司仅有的在临床后期的药物，Rigerimod在三期临床中的阳性临床数据将会是ImmuPharma公司的一个重大里程碑事件。

       图1 Rigerimod作用机理

       VB-111

       VB-111是一个基因治疗药物，工程化的病毒载体将携带促凋亡的Fas破坏性基因在新生的血管细胞中表达，诱导新生成的血管细胞凋亡，从而阻止血管的生长。VBL Therapeutics 和 NanoCarrier共同开发VB-111用于治疗复发性胶质母细胞瘤 (rGBM)。rGBM病人有很差的预后，只有3-5%的病人存活期可以超过3年，在已经完成的I/II期临床中，VB-111和贝伐单抗联合治疗组患者总体存活时间为59周，远高于单独使用VB-111或贝伐单抗组的32周。VB-111在美国和欧洲获得了孤儿药的资格，并被FDA授予快速审查资格。目前正在进行的三期临床中如果获得预期的结果，将能够被批准上市，这将极大满足目前用尚未被满足的rGBM市场。

       Azeliragon

       在2018年一季度末，vTv Therapeutics也将宣布自己的重要产品Azeliragon在治疗中度AD病人的三期临床数据。在被称为制药领域坟墓的AD领域，azeliragon能有如何表现也很值得人们的期待。Azeliragon是一个RAGE（晚期糖基化终末产物）受体的小分子抑制剂（图2）。RAGE被认为参与Aβ的聚集，tau纤维形成以及慢性炎症，因此Azeliragon被希望通过减轻大脑炎症降低阿尔茨海默或者大脑的认知损伤程度并减缓疾病的进展速度。Azeliragon最早由辉瑞开发，但是随后被辉瑞公司放弃。在完成的2期临床试验中，每天服用50mg剂量组表现出严重副作用，并且为达到当时设置的临床终点。但是在试验后的追踪分析发现在18个月用药治疗中，每天服用5mg剂量并同时使用乙酰胆碱酯酶抑制剂或者美金刚的中度AD患者显著降低了认知减退的速度。根据二期临床结果，在2015年开启了三期临STEADFAST试验，实验组中采用每天服用5mg剂量并同时使用乙酰胆碱酯酶抑制剂或者美金刚的治疗方案。

       图2 Azeliragon的作用机理

       参考资料：

       1． Upcoming market catalysts in Q1 2018. Nat Rev Drug Discov. 2018 Dec 28;17(1):8-9

       2． 各公司网站

       作者简介：南郭先生，博士研究生，立足免疫学领域，多年从事疫苗及抗体药物的研究；曾参与微针疫苗经皮给药系统研究、治疗型乙肝疫苗的基础研究等。现坚持生物医药领域的研究工作，专注于抗体药物，对免疫治疗和双特异性抗体领域有深入研究。