由于氟（F）原子对人体来说具有异型生物质特性，曾在很长一段时间内，医药界普遍认为对活性分子进行氟原子修饰是不合理的。直到20世纪50年代，Fried和Sabo等人在对氢化可的松的9α-氢原子进行卤代研究发现，氢化可的松卤代衍生物的糖皮质激素活性与卤素原子的大小成反比，因而让他们及众多药物学家对卤代原子中粒径最小的氟原子产生了极大的兴趣。事实证明，氟代后的氢化可的松乙酸酯（图一 Flurocortisone 3）的活性是氢化可的松乙酸酯本身（图一 1）的10.7倍。值得一提的是，氟代氢化可的松3随后成了首个获FDA批准上市的含氟药物，也是首个具有含氟季碳中心的药物。

       图一 氢化可的松的9α位氟代修饰

       另一个具有含氟季碳中心的成功药物是氟替卡松（图二，Fluticasone），该药物分子与沙美特罗（Salmeterol）组成的联合用药--Advair Diskus是一款重磅口服型哮喘治疗药物，销售额已高达50亿美元。

       图二 氟替卡松（Fluticasone）及其联合用药沙美特罗（Salmeterol）

       二氟泼尼酯（图三，difluprednate）是一款与氟替卡松（Fluticasone）结构类似的药物，该药物在2008年6月被FDA批准成为首个固醇类局部炎症药物，以及可用于眼科手术相关疼痛的治疗。构效关系研究证明，C6及C9位的F代对该药物分子的活性至关重要。

       图三 二氟泼尼酯（difluprednate）结构式

       此外，肺炎药物索利霉素（图四，solithromycin）也是一款具有含氟季碳中心的抗生素。该药物分子可以可逆地与细菌核糖体相结合，从而干扰细菌蛋白的合成，进而阻止细菌的生长和繁殖。值得一提的是，solithromycin对耐药菌株--具有甲基转移酶基因的链球菌具有很强的抑制作用，而甲基转移酶基因的链球菌是目前全球大环内脂药物耐药的主要原因所在。研究人员指出，solithromycin分子中的氟代可能与该药物分子的稳定性有关，一般的，氟代后的药物分子具有更高的药物稳定性。

       图四 solithromycin结构式

       丙型肝炎是目前最为流行的肝病之一，影响这全球一亿多患者，死亡率也非常之高。目前对于该疾病的有效治疗，一般是通过药物直接干扰病毒蛋白质的合成。具有含氟季碳中心的药物分子索非布韦（sofosbuvir）就是其中的代表药物之一。该药物是由吉利德公司开发，已于2013年12月通过美国食品药品监督管理局(FDA)批准在美国上市，并于2014年1月经欧洲药品管理局(EMEA)批准在欧盟各国上市，是首个无需联合干扰素就能安全有效治疗某些类型丙肝的药物。

       图五 索非布韦（sofosbuvir）结构式

       以上列举的几款药物，包括氟代氢化可的松（Flurocortisone）、氟替卡松（Fluticasone）、二氟泼尼酯（difluprednate）、索利霉素（solithromycin）以及索非布韦（sofosbuvir）均是具有含氟季碳中心的优秀药物分子。除了这些含氟药物外，其他比如礼来旗下的乳腺癌药物abemaciclib(Verzenio)、诺华旗下的基底细胞癌药物Odomzo、中国微芯生物的淋巴瘤药物西达本胺以及勃克林殷格翰旗下的非小细胞肺癌药物Afatinib均是优秀的上市含氟药物。研究人员指出，氟代可以从电子效应、空间构型（尤其对于具有含氟季碳中心的药物分子来说）、亲脂性以及稳定性等多个方面影响药物分子的特性。因此，如果你在药物分子的改构中遇到亲脂性、稳定性等问题，不妨考虑给你的分子加上一点"福（氟）气"，问题或许可以迎刃而解。

       参考来源：

       1.Modern Approaches for Asymmetric Construction of Carbon?Fluorine Quaternary Stereogenic Centers: Synthetic Challenges and Pharmaceutical Needs，2018；

       2.Salmeterol and Fluticasone Propionate and Survival in Chronic Obstructive Pulmonary Disease；

       3. Difluprednate for Inflammatory Eye Disorders. Drugs Today 2011；

       4. The Second-Generation of Highly Potent Hepatitis C Virus (HCV) NS3/4A Protease Inhibitors: Evolutionary Design Based on Tailor-Made Amino Acids, Synthesis and Major Features of Bio-activity. Curr. Pharm. Des. 2017.

       作者简介：木子，药学硕士，生物制药专业，长期从事新药研发，长期关注剖析国内外药物市场动态，擅长生物药物及小分子药物研发。