刚刚过去的2018年，是创新疗法层出不穷的一年。这一年里，我们看到了首款RNAi疗法的诞生，也见证了又一款“不限癌症”的广谱抗癌药获批。在今年，哪些创新药将迎来关键临床结果 又有哪些创新疗法有望取得重要的进展 新年到来之际，药明康德微信团队将结合Xconomy的盘点内容，为大家送上今年十五大值得关注的临床试验。

       临床试验：ENGAGE，EMERGE

       疾病领域：阿兹海默病

       研发公司：Biogen（渤健）

       阿兹海默病是困扰全球的一大疾病。据估计，到2050年，仅在美国，就将有1400万人生活在阿兹海默病的阴影之下。作为全球第六大死因，阿兹海默病每年造成了数十亿美元的医疗支出。

       在这两项临床试验中，研究人员们专注的新药叫做aducanumab，它基于的是“淀粉样蛋白假说”。尽管之前所有针对这一靶点的新药都在临床试验中折戟沉沙，但Biogen的研究人员们依然决定推进这一疗法的研发。他们希望能够通过预防淀粉样蛋白的沉积，起到改善认知和运动能力的效果。

       2017年，在一项大型的1期临床试验中，研究人员们看到了积极的迹象。他们发现，随着剂量的上升，患者脑中的淀粉样蛋白沉积随之下降。以此为基点，研究人员们决定启动两项大型的3期临床试验ENGAGE与EMERGE。而他们要挑战的是一座险峰——证实药物对认知能力有改善，且不会有危险的副作用。

       去年2月，Biogen宣布将招募额外500名患者进行评估，让人们一度对这两项研究的前景产生了担忧。而由于患者招募规模的扩大，这两项研究的结果可能要到2019年末，乃至2020年才会得到揭晓。无论结果如何，这款新药的成绩都会在业内带来重要的影响。

       临床试验：NCT03375164（Sarepta）、IGNITE-DMD（Solid Bio）、NCT03362502（辉瑞）

       疾病领域：杜氏肌营养不良症

       研发公司：见上

       这几年来，我们在杜氏肌营养不良症的治疗上取得了诸多突破，也迎来了美国FDA批准的首款疗法Exondys 51（eteplirsen）。然而，这些突破并没有改变该疾病依然致命的事实。

       在全球范围内，有大约30万名男孩受这种疾病的影响。由于肺部或心脏问题，他们往往会在年纪轻轻的时候，就不幸去世。类固醇药物和eteplirsen的确可以缓解进程，但无法改变结局。

       这正是基因疗法有望展现身手的地方。这里的三家公司都将在2019年公布临床数据，而这些公司开发的疗法，是通过改造病毒，将微肌营养不良蛋白（micro-dystrophin）递送到患者体内，弥补患者的缺失。如果一切顺利，一次输注后，患者就能长期产生这些蛋白，起到治疗疾病的效果。

       与对照组相比，基因疗法能否显著改善患者的运动能力 2019年，这个问题的答案有望变得更加清晰。

       临床试验：Gener8-1

       疾病领域：甲型血友病

       研发公司：BioMarin Pharmaceutical

       这又是一项关于基因疗法的研究。在这项3期临床试验里，来自BioMarin的研究人员们将评估valoctocogene roxaparvovec对于患者的治疗效果。按计划，该试验将在今年第二季度完成招募。如果一切顺利，这款基因疗法有望随后向美国FDA递交上市申请。

       这将改变血友病治疗的格局。先前，血友病患者需要频繁注射凝血因子，帮助凝血。但频繁的治疗给患者带来了不便，有时凝血因子的不足也不能完全杜绝出血的发生。此外，这种疗法的开销每年在25万到40万美元左右，价格不菲。

       在BioMarin之外，UniQure，辉瑞，以及Spark Therapeutics也在开发治疗血友病的基因疗法。我们相信，距离首款血友病基因疗法的问世，已经不远了。

       临床试验：KarMMA，NCT02514239

       疾病领域：多发性骨髓瘤

       研发公司：新基/bluebird bio；安进（Amgen）

       免疫疗法已经彻底改变了许多癌症的治疗格局，而多发性骨髓瘤可能就是下一个得到革命性治疗的癌症类型。目前，许多公司正在开发靶向BCMA的CAR-T疗法。这种蛋白在骨髓内的致癌性B细胞上大量表达。通过靶向这些表达BCMA蛋白的细胞，我们有望改变血液癌症的治疗。

       目前，我们在早期临床试验中看到了一些积极的成果，患者也取得了很好的缓解率。然而，研究人员们尚有一些问题有待解决，这包括了这些疗法的持续时间，以及它们能够治疗的患者群体有多大。

       有些问题将在2019年得到解答。其中，bb2121的KarMMA临床数据将得到公布。新基与合作伙伴bluebird bio带来的这款疗法，在一切顺利的情况下，有望在2020年得到批准。而他们带来的一款改良过的疗法bb21217也已进入研发跑道。除此之外，南京传奇/强生，以及Poseida Therapeutics等公司带来的疗法，也正在快速研发之中。

       值得一提的是，靶向BCMA的未必仅仅是CAR-T疗法。安进的AMG-420作为一款抗体药物，能够同时靶向T细胞和BCMA，从而将T细胞带到癌细胞附近，促进杀伤。目前，这款疗法的1期临床试验结果刚刚得到公布。更多数据将在2019年揭晓。

       临床试验：PIVOT-2

       疾病领域：实体肿瘤

       研发公司：百时美施贵宝（BMS），Nektar Therapeutics

       2018年，BMS宣布与Nektar达成合作，计划将后者的NKTR-214与Opdivo联用，测试对于实体肿瘤的治疗效果。这也是截止至目前，最引人关注的免疫组合疗法之一。

       和其他免疫检查点抑制剂一样，Opdivo对不少癌症有着极佳的治疗效果，但能从中受益的患者比例却不在多数。为此，诸多医药公司正在着力开发组合疗法，以求对更多患者进行治疗。在IDO抑制剂出师不利后，NKTR-214进入了人们的视野。作为一款IL-2（CD122）激动剂，它有望增强免疫系统的活性。但人们也需要注意激活的“度”，避免产生危险的副作用。

       在3期临床试验中，研究人员们将专注于黑色素瘤和肾癌。去年11月，初期的临床数据并不乐观。至于最终分析结果如何，还需要等待今年的更多信息。

       临床试验：NCT03066258

       疾病领域：年龄相关性黄斑变性

       研发公司：RegenxBio

       年龄相关性黄斑变性是最常见的失明原因之一。在美国，它大约影响了200万名患者。到2050年，这一数字将达到550万人，翻倍还有余。

       湿性年龄相关性黄斑变性（wAMD）是这种疾病里，较为严重的类型。为了治疗这一疾病，患者必须定期往眼睛里注射药物，治疗不便，且成本不菲。不少医药公司将注意力放在了注射次数更少的药物上，而RegenxBio则试图一劳永逸，通过RGX-314这款基因疗法，在患者眼睛里表达抑制VEGF的蛋白质，一次治疗，长期生效。

       但这一疗法的前方并非都是坦途。事实上，之前也有不少人尝试开发针对这一疾病的基因疗法，但结果并不顺利。有人指出，RGX-314也有不少局限，比如它必须注射在眼睛的多个不同部位，手术存在风险。此外，目前的疗法虽然繁琐，但很有效，因此基因疗法需要很好定义自己如何才算成功。第三，基因疗法并不能降低治疗成本。

       但一个利好消息在于，2017年，我们已经有了一款治疗眼部疾病的基因疗法获批上市。从监管上看，这是一个积极的信号。此外，1期临床试验结果的数据也同样喜人。

       临床试验：L-MIND，B-MIND

       疾病领域：弥漫性大B细胞淋巴瘤

       研发公司：MorphoSys

       弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是最常见的非霍奇金淋巴瘤。目前获批的两款CAR-T疗法，针对的也正是这一疾病。从治疗流程上看，新诊断的患者会先接受Rituxan/化疗的组合疗法。如果这一疗法不再起效，患者就需要接受高剂量的化疗、干细胞移植、或是CAR-T疗法。

       MorphoSys则带来了一种全新的选择。其在研疗法MOR208是一种靶向CD19的抗体。在一项2期临床试验中，MOR208与lenalidomide的组合，能在经治的患者中，阻止疾病的扩散，中位数达到16个月以上。一些专家表示，这是在这一患者群体中“前所未有的发现”。如果后期研发顺利，这款新药有望在2020年获批。而关键的临床结果，则将在2019年揭晓。

       临床试验：NCT02978326；NCT03672175

       疾病领域：产后抑郁症 / 重度抑郁症

       研发公司：Sage Therapeutics

       抑郁症是一种流行病。仅在美国，就有超过1800万人罹患重度抑郁症。此外，有14%的女性在生育后会受抑郁症的影响。在发达国家，产后抑郁是生育后，母亲死亡的最常见原因。

       无论是重度抑郁症，还是产后抑郁症，背后的核心都是一致的。因此，Sage正在研发SAGE-217，治疗这两种疾病。作为一款靶向GABA的药物，它有望缓解抑郁的症状。事实上，Sage的brexanolone具有同样的机理，并有望在今年3月获批。与brexanolone不同，SAGE-217是一种药片，无需像brexanolone那样，对患者进行连续输注。它能否取得成功，我们拭目以待。

       参考资料：

       [1] 15 for ’19: Key Clinical Data to Watch for Next Year (Part 1), Retrieved January 1, 2019, from https://xconomy.com/national/2018/12/17/15-for-19-key-clinical-data-to-watch-for-next-year-part-1/?single_page=true

       [2] 15 For ’19: Key Clinical Data to Watch For Next Year (Part 2), Retrieved January 1, 2019, from https://xconomy.com/national/2018/12/18/15-for-19-key-clinical-data-to-watch-for-next-year-part-2/?single_page=true