2018年FDA批准了史无前例的59个新分子药物，但主要生物技术指数如IBB、XBI均下滑10%左右。技术创新和市场回报二者的博弈会带来一个怎样的2019年呢？

       1. 宏观环境

       技术上，现在早期靶点发现、确证水平、和通量都有较大提高，尤其是CRISPR筛选的普及令新型靶点发现迅速规模化，这至少暂时会提供足够的新项目。监管方面新的FDA非常努力，对于高度未满足医疗需求在最大程度上接受早期证据作为上市依据。支付部门对缺少标准疗法的专科疾病更为宽容，加速市场碎片化。市场对me-too药物容忍进一步下降，PD-1可能成为最后一个有6个新药上市的机理。这些因素都将令2019年新药产出保持在较高水平，但达到2018年的59个困难重重。

       2. 爱恨交织的IO

       2018年是IO回顾理性的一年，多个新机理IO药物进入临床、早期数据强差人意。细胞疗法还是在CD19、BCMA这两亩六分地做各种花样动作，实体瘤应答率很低。2019年业界会更加理性审查IO作为一个主要方向是否治疗窗口确实优于靶向疗法。PD-1越来越像一个极端个例，IO与靶向疗法的联姻双特异抗体可能是一个理想的甜蜜点。如果实体瘤双特异抗体也毒性太大，那么资本会从IO向其它方向转移。肿瘤微环境免疫以外的机理会逐渐进入大家视线，表观遗传机理可能会受到更多关注。过去几年上市的几大类抗癌新药如PD-1、PARP、CDK4/6药物耐药人群和耐药机理逐渐明晰，开发后续药物因为评价系统更为完善是抗癌领域的低悬果实。

       3. 重磅药物模式从未离去

       明年百键粉状蛋白抗体aducanumab的ENGAGE 和EMERGE试验将公布数据，除非出现奇迹这将是2019最大失败临床，粉状蛋白假说将基本寿终正寝。但AD作为主要未满足医疗需求会继续吸引冒险者，未来几年Tau将成为AD领域最热门的靶点。SAGE的产后抑郁药物brexanolone将在三月前批准，重症抑郁药物Sage-217三期也成功可能较大。处方药滥用危机依然深重，FDA会继续强力鼓励非阿 片止痛药的研发。加上其它中枢疾病的沉重负担，制药业可能会缓慢增加CNS药物投资力度。NASH药物Intercept FXR激动剂Ocaliva的REGENERATE试验有较大可能成功。Ocaliva的上市将为NASH打一针强心剂、很多代谢靶点会重获新生作为NASH药物开发，NASH或许成为新的糖尿病。重磅模式的死亡可能被过度夸大了。

       4. 核酸药物面对现实

       基因疗法、RNAi、ASO药物会有更多阳性数据，最受关注的MDCO的 PCSK9药物ALN-PCSsc将会达到试验终点。但mRNA今年会预到路障，或许是递送系统毒性、或许翻译效率过低。体内基因编辑疗法ZFN、CRISPR会有一些早期数据，因为技术的颠覆性也不可避免会预到各种麻烦，去年第一个ZFN编辑疗法数据不尽人意。miRNA随着Mir34则需要一段时间重整旗鼓。这些技术虽然难度极高、但生物不确定很低，与AD等药物比总的来说还是风险较低的选择。但因为人群较小、价格受到支付能力饱和的限制市场回报未必都令投资者满意，至少早期是这样。这些药物也受到小分子药物的威胁，如SMA、ATTR、镰刀贫血症这些核酸药物的主攻适应症都有小分子药物在临床研究。如果传统药物显示类似疗效核酸药物则立刻处于竞争劣势。2019年核酸药物会继续受到支持、但价格和小分子双重威胁可能会令热度有所下降。

       5. 小分子药物走出舒适区

       小分子领域PROTAC药物 ARV-110、ARV-471今年将开始一期临床，这个细胞内版本的双特异抗体类似技术是否足够安全有效即将产生一些早期临床数据。小分子调控RNA功能和化学修饰也是现在一个热门方向，但今年不会有进入临床的项目。传统小分子药物中福泰的CF三药组合、几个准备挑战现在自身免疫重磅药物的JAK家族抑制剂最受关注。

       6. 并购动力十足

       2018年生物技术股遭受严重打击，股价普遍下跌令收购成为补充产品线的有效途径。新靶点发现技术的普及和支付部门对价值的要求令早期项目高度多元化，加上市场对新机理药物的青睐也为收购者提供了动力和选择。刚刚中了彩票的Amarin、几个开发基因疗法和RNA药物的中型企业如BMRN将成为热门收购对象。晚期产品线乏力的大药厂合并也不是没有可能，施贵宝、安进都有可能参与，辉瑞也多年没消费了。

       7. 小结

       2019生物制药既不会象新药上市创纪录显示的那么乐观，也不会象投资回报率持续下跌显示的那么悲观。最重要趋势是早期技术、项目的多元化增加意外发现颠覆性疗法的机会，支付部门对价值的严格要求会驱逐滥竽充数的南郭先生和不求有功、但求无过的鸡肋药物。人口在老龄化，技术在高速进步，制药仍然是个朝阳产业。