转录因子p53在肿瘤细胞的调亡中起着关键作用，其失活是肿瘤发生的主要因素之一。MDM2是迄今为止发现的最强的凋亡抑制因子之一，是一种与恶性肿瘤密切相关的癌基因，其可以调节p53的多种功能，包括直接阻断p53的N端转录活化域，促进p53从细胞核转向细胞质，并作为E3连接酶使p53泛素化从而使p53降解。现有的研究证实，p53失活的一个重要机制是MDM2过表达。因此，利用小分子来"破环"MDM2-p53蛋白之间的相互作用（MDM2-p53抑制剂）是促进肿瘤细胞凋亡、治疗肿瘤疾病的有效策略。

       一． 现有MDM2-p53抑制剂开发不尽人意

       图一是6个进入临床的MDM2-p53抑制剂类代表药物，包括罗氏旗下的RG7112、RG7388；赛洛菲旗下的MI-77301；Daiichi-Sankyo旗下的S-3032；诺华旗下的NVP-CGM097；以及安进旗下的AMG 232。这些MDM2-p53抑制剂均在肿瘤治疗上显示了一定的开发潜力。

       图一 6个进入临床的MDM2-p53抑制剂类代表药物

       但其实从总体开发情况来看，目前的MDM2-p53抑制剂类抗肿瘤药物中并没有快速成功上市的药物。从现有的研发情况来看，MDM2-p53抑制剂还存在诸多问题，包括：剂量受到血液学及相关毒性的限制，不良反应包括嗜中性粒细胞减少症、热性嗜中性粒细胞减少症、长期细胞减少症和骨髓衰竭，以及胃肠毒性等。因此，研究人员还在寻找更有效的MDM2-p53抑制剂来克服这些问题。

       二．靶向MDM2-p53降解给MDM2-p53抑制剂开发带来了新的契机

       近年来，各种抗肿瘤药物开发策略飞速发展，PROTAC(蛋白降解靶向嵌合体)便是新兴肿瘤药物开发策略之一。

       和传统蛋白抑制剂不同，PROTAC(蛋白降解靶向嵌合体)是一个双功能杂合化合物，可以同时结合目标蛋白与E3连接酶，并通过目标蛋白与E3连接酶的结合，实现目标蛋白的泛素化，从而被降解。有研究人员指出，在一般情况下，E3泛素连接酶需要一个特殊识别信号来招募方可实现其目标蛋白的泛素化。PROTAC技术的优势是省略了这样一个过程，从而使得E3泛素化任何一个蛋白成为可能。

       热别地，从理论来看，PROTAC只是提供结合活性，是事件驱动"event-driven"，有别于传统的占有驱动"occupancy-driven"，无需直接抑制目标蛋白的功能活性，并且可以重复利用，因此在一定程度上可以克服MDM2-p53抑制剂因剂量过大而毒性大等问题。因此，使用PROTAC(蛋白降解靶向嵌合体)来实现降解MDM2-p53蛋白-蛋白之间的相互作用，也成为了药物开发的新型热门方向。

       例如，密歇根大学近期开发了一种新型MDM2"降解器"。该研究基于MDM2-p53抑制剂MI-1061开发了一种新型的PROTAC (MD-224)。

       图二 MDM2-p53 inhibitor 7 (MI-1061)及PROTAC 8 (MD-224)

       后续的体外、体内研究显示，相对于原有药物(MI-1061) ，PROTAC(MD-224)的功效大大提高，且在有效剂量下（25 mg/kg（Q2D））未表现出任何毒性副作用，具有巨大的药物应用潜力。

       小结

       显然，新型PROTAC技术给MDM2-p53抑制剂的开发带来了新的契机，相对于传统抑制剂，PROTAC从剂量、安全性等方面都有巨大的优势。作为肿瘤药物开发人员，我们看到的或许不单单是这样一种策略在MDM2-p53抑制剂上的应用，这一技术当可以被其他诸多类抗肿瘤药物开发借鉴。

       参考文献：

       1. Targeted Degradation of MDM2 as a New Approach to Improve the Efficacy of MDM2-p53 Inhibitors. J. Med. Chem, 2018

       2. 靶向MDM2-p53相互作用的抗癌治疗研究进展，《安徽医科大学学报》，2018.

       作者简介：木子，药学硕士，生物制药专业，长期从事新药研发，长期关注剖析国内外药物市场动态，擅长生物药物及小分子药物研发。