2019年伊始，回首过去2018年的医药圈，可谓是一波三折，上演了无数的好戏：

       4+7带量采购中价格的腰斩告诉了我们仿制药的正确打开方式，开启了大家哲学沉思之路：To be or not to be, that is the question；

       我不是药神与长春疫苗事件隔空对话，一个讲述了一颗“假药”引起的“冤案”，一个讲述了一个“真药”引发的恐慌。不禁感慨，有的药企把真药做成了假药，有的却把假药做成了真药，利益的纠葛下，真亦假时假亦真；

       医药股上下半年的弧线惊人的对称，A股医药上半年一路狂飙，在疫苗、华海缬沙坦、4+7一系列风波过后，持续走低，空气中弥漫着浓浓的韭菜味，真是欲让其死亡，必先让其疯狂；

       CFDA在改名为NMPA之后，在新药审批路上策马扬鞭，屡创新高，不禁为它点赞打call；

       PD-(L)1单抗存在感满满，荣膺了诺贝尔医学奖，开始了新一轮的拉锯战，本来还“O”“K”的游戏，在12月底君实和信达两个玩家入驻后，变得悬念迭生……

       这里，我先抛砖引玉，给出自己对于2018年热点事件的介绍与分析，共同回味去年业内的酸甜百味。

       1、4+7带量采购

       2018年12月6日，牵动了无数医药工作者的4+7带量采购招标工作正式结束：本次采购，31个试点通用名药品有25个集中采购中选，成功率81%。其中通过一致性评价的仿制药22个，占88%，原研药3个，占12%。拟中选价平均降幅52%，替诺福韦二吡呋酯降幅96%,天晴的恩替卡韦降价92%，降价效果显著。

       To be or not to be, that is the question，然而仿制药企业好像并没有选择可选：真金白银投入近千万去做一致性评价仅仅是获得带量采购的入场券，还要通过价格竞标与其他几家入选公司一起角逐那至少50%的市场。

       虽然中标者可以获得更大的市场份额，可是近乎腰斩的价格却无形压缩了药企的毛利润。那些原本想通过一致性评价以此和到期的原研药平起平坐的美梦沦为了泡影。因此，医药股几乎都遭受了无差别的冲击，本来惨淡的A股医药如今又雪上加霜，资本寒冬的凌冽秋风过后一片凋零，无一幸免。

       然而4+7带量采购的重要性不言而喻，以前原研药价格高居不下、招标区别对待、政策缺乏协同、中间环节过多导致高药价的国内乱像也得以肃清。

       原研药独享了十年左右专利真空盈利期过后，就应该惠及于民；仿制药的最低要求是通过一致性评价，质量保证是最低下限；普通仿制药药企的利润应该回归正常制造业水准，利润应该奖赏给真正在做新药研发的公司；医保局权利的集中，从政策制定到最后的支付，让这次采购做到了砍去不必要的环节，不给中间商赚差价，利润的网络也得以重新分配。

       4+7带量采购仅仅是一个开始，随着更多“289目录”一致性评价的开展，这颗种子迟早会成长了参天大树，抢占了谁的养分，会结出怎样的果实，又为谁提供了阴凉，一切冥冥中自有注定。

       2、我不是药神

       在新中国成立过后，连妖精都消失殆尽的现在，却冒出了一个药神。

       他仗义违法，却赢得了所有人的尊重；他平凡普通，却经历了跌宕起伏的一生。他穿梭于印度中国之间，为病友开拓了最后一条生命线，给他们送去了希望的光芒。他用自己的牢狱之灾，引发了大众的思考，为正义的法律送去了温暖。他究竟是普罗米修斯的化身？还是法律的投机者？

       没有人知道，但是可以肯定，每一个知道他的人都会给他一个称呼：药~~神。

       电影里，勇哥说：命，就是钱。张教授说：这世界上只有一种病，就是穷病。这就是国内高药价的真实写照，扎透了无数人的心。

       刨除印度专利的强防外，为何格列卫这些专利药在国内上市速度总是慢半拍；为何同比其他发达国家，价格还高昂；为何医保目录迟迟谈判这些药物，这才是我们需要反思的问题，而那些让“救命”专利药做慈善卖给大家纯属无稽之谈。

       原研药与仿制药份额正常占比应该为7:3，而国内却本末倒置，是谁压缩了医保目录原研药的市场，相信楼上的4+7带量采购会给出答案。

       肿瘤零关税、新药加速审批、加快医保目录谈判，国家这一年改革的成绩肉眼清晰可见：keytruda和Opdivo闪电般的获批，国内也是全球最低价；10月医保局成功将17中肿瘤药纳入医保目录，不乏那些超级重磅炸 弹，大家熟知的9291奥希替尼降价幅度高达71%，BTK抑制剂依布替尼降价更是高达80%……

       电影最后给出了药神的最后答案：格列宁进入了医保目录了，大家不用再吃那些药了。

       3、长生疫苗风波

       相比于我不是药神中印度把“假药”做成了真药，国内某些药企却把真药做成了假药，更让大家痛心疾首。

       马克思曾经说过，“如果有100％的利润，资本家们会挺而走险；如果有200％的利润，资本家们会藐视法律；如果有300％的利润，那么资本家们便会践踏世间的一切！

       2018年7月15日，国家药品监督管理局发布通告指出，长春长生生物科技有限公司冻干人用狂犬病疫苗生产存在记录造假等行为。而这也是长生生物自2017年11月份被发现百白破疫苗效价指标不符合规定后不到一年，再曝出疫苗质量问题。

       本来是造福于民的疫苗在这次风波过后，无数家长如坐针毡，朋友圈爆发了大规模的躁动。

       国内也加强了对疫苗的整治：《药品管理法（修正草案）》关于违法行为处罚力度、疫苗条款、药品安全事件、药品监管等方面的条款在做进一步完善；《疫苗管理法》征求意见重将疫苗提高到了国家安全的位置，将分散在多部法律法规中的疫苗研制、生产、流通、预防接种、异常反应监测、保障措施、监督管理、法律责任等规定进行全链条统筹整合；证监会将涉及公众健康安全的重大违法行为纳入强制退市情形。

       长生生物管理层18人被批捕，药品生产许可证被吊销，罚款91亿元，深交所12月11日更是向长生发出强制退市事先告知书。

       对于这些顽疾，只有下猛药，方能药到病除。

       4、1类新药获批

       2018年对于国内新药研发来说是个丰收年，国内1类新药一共有8个药物在国内上市获批，创下了历年新高。这一方面是由于NMPA延续了之前新药审批政策，80%的新药以优先审评方式获批，大大缩短了申报上市的时间；另外一方面，国内新药研发水平在08年经济危机科研人才大归潮和15年一系列新药鼓励政策的酝酿后更上一层楼，恒瑞，正大天晴等老牌创仿药企完成自己的转型之路，歌礼、信达等后起之秀凭借充足的研发管线都赴港上市，拿下了自己的第一个IPO，成绩不俗。

       忽如一夜春风来，千树万树梨花开。国内新药研发在几十年风雨飘摇的改革中，已经逐渐迈入了一个成熟阶段，每年都会持续保持一定的1类新药数量，不会出现往年断流的现象。而4+7带量采购腾出的医保费用也会逐渐向创新药倾斜，以正大天晴的安罗替尼为例，凭借在NSCLC三线用药的临床优势，18年6月上市后短短四个月就被纳入了医保目录中，成为了国内目前放量最快的药物。国内药企fast follow on全球热门靶点的能力有所提高，研发最热的PD-(L)1单抗、BTK抑制剂、三代EGFR抑制剂……目前都有药物上市或者在ANDA、III期阶段。

       5、PD-(L)1单抗还OK吗？

       今年PD-(L)1单抗在医药界大火特火，存在感爆棚，BMS公司的opdivo和默沙东公司的Keytruda相继在国内上市，还顺带打破了去年奥希替尼在国内上市最快的速度，与此同时公布的国内价格也是全球最低，可谓是诚意满满。PD-(L)1单抗为代表的肿瘤免疫更是不负众望拿下了诺贝尔医学奖。

       PD-(L)1单抗的优势一言以蔽之，就是一旦奏效能够长期存活，不过缺点也非常明显，在大部分肿瘤单药使用，应答率不高，除个别肿瘤外：黑色素瘤、霍奇性淋巴瘤。

       因此，国内药企往往选择了这几类适应症作为首选，以此来提高审批速度，尽快进入国内PD-(L)1单抗市场。除君实的黑色素瘤外，百济神州、恒瑞、信达递交的上市申请都是霍奇性淋巴瘤，不过这两类适应症在国内市场份额都不会太大，决定之后混战成败的更多是肺癌、肝癌、胃癌等大适应症的临床疗效。

       价格方面O药国内选取的是5+7赠药，K药是3+3赠药，年费用大概在16-18万元左右，这也为后来者提高了一个界限，不过从目前趋势来看，君实与信达的PD-1单抗应该会在10-12万之间。后续二家PD-1单抗的上市，也将国内PD-1单抗推向了白热化，为之后医保目录谈判提供了更多的砝码，对国内“嗷嗷待哺”的患者来说确实福祉。

       本来OK的拉锯战此刻也是悬念迭生，明年PD-1单抗的混战真是让人期待呀！

       6、港交所上市

       2018年香港交易所迎来新的上市制度：允许创新型公司采取双重股权结构上市、允许尚未盈利或者没有收入的生物科技公司来香港上市。

       目前国内生物医药企业歌礼生物、百济神州、华领医药、信达生物纷纷赴港上市拿下了IPO，君实生物、盟科医药、康希诺生物、亚盛医药、迈博药业、基石药业等公司也蠢蠢欲动，希望在资本市场上有更大作为。

       这对于国内新兴创新性药企来说无疑是个利好消息，为这些公司提供了融资的平台，让更多没有盈利有丰富管线的药企能够渡过融资的苦难。而资本寒冬A股的紧缩与贸易战的持续，也让港股的上市显得弥足珍贵。

       诚然，这些崛起的生物医药公司代表着中国本土新药研发的成长，不过属于他们的路还路漫漫其修远。在渡过了上市初期的甜蜜期后，受制于整体大环境的影响，有的惨遭破发，甚至直接被腰斩。

       湘江之滨，狮子山下的风景固然好，可以在大浪淘沙下要想长久活下去，还是让子 弹多飞一会，也祝愿明年更多国内药企能赴港上市。

       7、股市动荡

       2018年的资本寒冬比往来得更早些，寒风过境，寸草不生。

       遥想上半年创新药龙头恒瑞的市值突破2000亿大关，剑指3000亿的时候，A股医药涨势正盛，所有人都沉醉了股市一片欣欣向荣之中。不料下半年股市风云突变，在中美贸易战与几次黑天鹅事件中接连下滑，所有人不禁感慨“寒风又绿医药股，熊市何时照我还”，在内忧外患中身陷囹圄。

       抛去外部贸易战因素，这几次的黑天鹅事件才是医药股动荡最大的因素。

       第一只黑天鹅事件是长生生物的疫苗事件，在信息化扁平化的今天，任何有损群众的新闻在互联网都会得以放大，一系列连锁反应下来便是整个医药圈的山崩地裂。

       第二只黑天鹅事件便是华海缬沙坦原料的“致癌风波”，2018年9月28日，FDA突然宣布该公司川南基地的所有原料药以及以此为原料的制剂被禁入美国市场。本来有所回暖的股票在国庆过后再次深陷泥潭，全线跌停，华海股价更是连续五个交易日跌停。

       最后一只黑天鹅则是12月6日的4+7带量采购招标，不论是中标还是流标，亦或是这次采购的局外者或多或少都受到了这次事件的波及：仿制药的暴利时代将一去不复还。

       行业发展要经得起起起落落的跌宕，在信息更加透明的时代，医药企业则更需要如履薄冰，稳扎稳打地保证最起码的质量安全；在产业转型的今天，改革已经浩浩汤汤，如期而至，顺势者昌，逆势者亡。

       8、医保局

       2018年5月，新组建的国家医疗保障局正式挂牌，财政部原副部长、党组成员胡静林出任医保局局长。

       这次医保局的成立基本将与医药企业相关的职能全部纳入旗下，以往由于不同部门间协调不畅导致的“令行不致”的现象将得到有效改善。以往，发改委虽然有药品定价的权力，但后续卫生部门的招标架空了发改委的定价权，而医保部门则是处于被动买单的状态。

       这次权利集权后，医保局囊括了政策制定、整合支付标准、定价及招采职能的事项，在招标与医保谈判中，手里的砝码更大，自然而然话语权也更大。以4+7招标工作为例，作为最大的甲方，手握偌大的医院市场可以保证50%的份额，利用政策免去过多的流通销售环节，预付款缓解药企的资金流通问题，因此在采购中更为强势，每每医保局有降价的念头，药企也只能被动接受。

       同时，从这次17个肿瘤药物纳入医保谈判来看，医保局对于新药扶植力度也有所增大，从压缩仿制药的支出也将向创新新药倾斜。

       9、基药目录调整与抗癌药纳入医保

       2018年10月10日，国家医疗保障局发文宣布17种抗癌药物纳入医保，其中恒瑞的培门冬酶与正大天晴的安罗替尼入选，多个药物的降幅超过50%，最高达到80%。新药进入医保的速度、降价的幅度可谓迅猛，这对于广大国内肿瘤患者来说真是最好的消息。一方面，国内创新新药在整体环境下会得到更大的优势：加速审批、医保谈判，市场放量更快，另一方面，来自国外新药的压力也更加严峻，如此次的三代EGFR抑制剂奥希替尼与BTK抑制剂依布替尼的大幅度降价，也是明年艾森、百济神州需要顾及的地方。

       2018年10月25日，基药目录进行了新一轮调整。此次调整在覆盖临床主要病种的基础上，重点聚焦癌症、儿科、慢性病等病种，187种有效性和安全性明确、成本效益比显著的中西药被调入。这次调整更加强调临床的迫切性，不仅淘汰了以往过度被吹嘘的神药，还引进了多种创新药。能够完全治愈丙肝的索磷布韦，在千呼万唤过后，终于如愿以偿被纳入了基药目录中。

       而这两个无一例外都指明了一个清晰的方向：临床疗效。

       10、一致性评价大限取消

       2018年12月28日，国家药监局官网发布《国家药品监督管理局关于仿制药质量和疗效一致性评价有关事项的公告（2018年第102号）》，同时发布《关于仿制药质量和疗效一致性评价有关事项的公告》政策解读。

       对于一致性评价的时限要求，国家药监局公告明确提到，逾期未完成的，企业经评估认为属于临床必需、市场短缺品种的，可向所在地省级药品监管部门提出延期评价申请，经省级药品监管部门会同卫生行政部门组织研究认定后，可予适当延期。回首这三四年的289目录一致性评价可谓是轰轰烈烈，浩浩汤汤，几乎半数的医药企业都被裹挟进去，在做与不做中挣扎。

       截至2018年12月底，通过或视同通过一致性评价的产品共有128个。其中，属于“289目录”的只有41个产品，涉及19个品种，大部分更多是非289目录品种。

       虽然这次的一致性评价大限有所延期，但是期望国家会对一致性评价要求有所下降那是不切实际的美梦。从这次带量采购的决心来看，一致性评价是未来市场准入的基本条件，是中标采购的入场券，仿制药不做一致性评价以后恐怕会直接被拒之门外。而之前妄图通过一致性评价来提升市场销售如今看来也是黄粱美梦，以价换量才是最后的法则。

       同比日本花了几十年的时间，经历了药效再评价、质量一致性再评价、质量一致性和药效再评价三个阶段才算推进仿制药一致性评价工作，我们这次一致性评价也算是初见成效，以后只会有更多一致性评价的开展与采购进行。不管你愿不愿意，路就在那儿。