鲜衣怒马少年时，如今减肥靠吃药……

       物质生产资料极大丰富的今天，肥胖却成了我们更大的哀伤，减肥已经成为一种时尚的，从80斤的还是180斤的，都曾念叨过减肥。可惜惰性与美食永远是减肥路上的大敌，击碎了多数人的幻想，这时亟需一种产品拯救无数胖子于水火。本文就从药理的角度回溯减肥药的研发历程。

       肥胖症的发病率不断上升，给现代社会带来了巨大的负担。肥胖由于摄入长期过剩能量而导致的身体脂肪过剩。过剩脂肪在多个组织，尤其是肝 脏和骨骼肌中不适当的积累。这些异位组织中的脂肪沉积引起组织炎症、内质网应激和内皮功能障碍，加速肥胖相关疾病的发展并带来一系列的并发症。仅在美国，每年约有25万成年人因体重过重而过早死亡。

       尽管各国对药品审批有着明确的监管流程，但控制体重药物的研发过程却充满坎坷，许多最初被批准用于治疗肥胖症的减重药，因为安全问题陆续被撤回。安全性和有效性的平衡决定了药物的前景。

       减肥手术：疗效的基准

       到今天为止，减肥手术仍然是大幅度降低体重最有效的方法。常用的手术有RouxenY胃旁路术(RYGB)、垂直袖状胃切除术(VSG)或可调节胃束带。虽然减肥手术改善能量和糖代谢的分子机制还不完全清楚，但手术是目前唯一能够实现持续减肥和校正Ⅱ型糖尿病（T2DM）的方法，然而外科治疗的方法是高度侵入性的，在大多数情况下是不可逆转的，也存在风险性。只有一小部分极度肥胖的患者可以接受减肥手术。因此，解决超重和改善血糖控制的药物成为迫切需要。

       现代减肥药学始于19世纪末，当时工业化的发展和生活方式的改变促使人们对控制体重的药物的需求持续增长。20世纪上半叶，为了满足人们渴望一颗药丸在眨眼之间融化脂肪的“幻想”，开始对各种减肥药物进行了评估。这些药物的作用方式多种多样，从中枢调节饥饿和饱腹感，到限制肠道营养运输，以及直接操纵能量消耗。

       甲状腺激素

       几个世纪以来，甲状腺以其提高代谢率的能力而闻名。从19世纪90年代起，就有关于羊甲状腺提取物的减肥效果的临床报告。甲状腺激素除了通过刺激能量消耗降低体重和脂肪质量外，还能改善肝 脏脂质代谢。它可以降低密度脂蛋白(LDL)胆固醇。可惜的是过量的甲状腺激素作用也会导致肌肉和骨分解代谢，并导致心律失常、心动过速和心力衰竭这些严重的副作用。但由于甲状腺激素具有降低体重和改善脂质代谢的作用，使其也成为著名“彩虹丸”的主要活性成分之一，本文稍后将对其进行讨论(见彩虹丸)。

       2，4-二硝基苯酚(DNP)

       DNP 早期作为木材染料，除草剂乃至炸 药使用，在1933年，来自斯坦福大学的Maurice Tainter发表了关于DNP减肥特性的第一份临床报告。其药理作用主要体现在DNP通过增强线粒体解偶联来提高代谢率的能力，从而有利于产热。

       此后，人们对DNP产生了极大的兴趣。仅在1934年，斯坦福统计在这一年里，美国有超过10万人接受了DNP治疗。虽然DNP的减肥效果令人印象深刻，但ED 50与LD 50之间的差距却是微乎其微的，急性给药20-50mg/kg DNP对人类却是致命的。

       DNP的典型副作用包括高血压、心动过速、利尿、呼吸暂停、恶心和呕吐。尽管如此，FDA直到1938年DNP存在有关肝 脏、心 脏和肌肉不良效应的报告才叫停DNP。

       当时有报告称，DNP的使用，即使在生理剂量和医生监督下使用，也与白内障的发展有关。据估计，直到1938年禁止商业分销前，有2500多名美国人因DNP引起的白内障而失明。

       DNP的使用并没有完全消失，1981年，一位美国医生重新开始在自制减肥药Mitcal中将DNP商业化。1982年，FDA收到了使用Mitcal的病人的通知，在随后的一次诉讼中，估计大约有14000人接受了治疗，其中一人报告死亡。在1986年因违反药品法而被罚款之后，这位医生继续为各种临床应用开DNP处方，直到2008年他因DNP交易而被判刑。

       尽管有这段 “黑色”的历史，但DNP仍然是一些健美运动员和其他人常见使用的非法药物，他们要么“粗心大意”，要么“误入歧途”，冒着健康风险“爆炸”脂肪。

       安非他命及同系物

       安非他命（Amphetamine）指的是dextroamphetamine, benzedrine,and Ritalin这类药物。原先安非他命是用来治疗气喘，睡眠失常(嗜睡症)与过动症状的。1932年合成麻黄可在药局贩售，在1954年以前根本不需要医师处方。二次大战时期军人与驾驶员都会吃安非他命来提神。

       1959年安非他命就获得FDA的许可，用于短期治疗肥胖症，但是一旦病人停止用药，体重就会反弹。不仅如此，这个药物还会引起严重的心 脏瓣膜病，因此很快被全面禁止。你也许没有听说过安非他命，但是你一定听说过它的衍生物——甲 基 安 非 他 命，就是传说中的冰 毒。

       成瘾和滥用阻碍了它在治疗肥胖方面的药理学应用，但激励制药公司开发其类似物，目的是保持厌食的效果，提高安全性。直到1960年，几种安非他命同系物，如苯美他嗪、苯 甲 曲 秦、安非拉酮、芬乃明陆续上市，也因为种种安全性的原因退市。而安非他命的副作用留下了 “安非他命，如是我闻”这样的“无情对”。

       彩虹丸

       安非他命和甲状腺激素作为单独治疗肥胖症的失败并没有让人气馁，制药行业一直在寻找一种众所周知的对抗肥胖症的灵丹妙药。1941年，Clark & Clark将安非他命的厌食效应和甲状腺激素的热原效应结合在一起，形成了Clarkotabs，这可能是第一个商业销售的复合减肥药。包装中不同的颜色常被误以为是个性化的药物，其实是药品公司将安非他命与利尿剂、泻药、甲状腺激素相互搭配使用，提高了减重的效果。随后，再搭配巴 比 妥类药物、抗抑郁药等用来延缓安非他命引起的失眠和焦虑。各种胶囊和片剂搭配在一起，五颜六色的外表也赢得了“彩虹减肥药”的美名。随着对安非他命的耐受性提高，患者开始自发地堆积药丸，提高减肥效果，甚至超出建议量的4倍。

       1967年《泰晤士报》的一则消息终于惊醒了众人，6名俄勒冈的女性服用彩虹丸剂而死亡，而1967年，病人花在减肥诊所的高达2.5亿美元的诊费，其中1.2亿美元全靠彩虹丸。

       5-HT激动剂

       虽然FDA的要求在很大程度上抑制了在20世纪60年代使用安非他命治疗肥胖症的临床研究，但在1973年，当第一个5-HT能药物芬氟拉明(fenfluramine)获得批准用于治疗肥胖症时，人们对中枢调节药物的兴趣突然复苏。芬氟拉明通过刺激中枢神经细胞释放5 -羟色胺(5-HT)来促进其厌食作用，5-HT是血管收缩作用的一种关键的中枢神经递质，还涉及到许多代谢功能，包括调节情绪、行为和食物摄入等。在刺激突触5HT后对食物的摄入会减少，与其他安非他命不同，芬氟拉明在作为厌食剂时不影响运动活动而且基本上没有滥用的威胁。

       1992年，芬氟拉明与芬特明的混和物（芬-芬）在减肥界掀起轩然大波，罗切斯特大学麦克·威若柏博士发表一项研究成果，说明芬-芬对长期肥胖者减肥比节食或运动都更加有效，尽管芬氟拉明和芬特明这两种药都于20世纪60年代被FDA认可，但是还没有做过把两者混和起来使用的试验，而且两种药都不被允许使用超过12周。“芬-芬”疗法就是典型的"药品核准标示外使用"的一个例子，很多减肥诊所也愿意开芬-芬，不管是给一般超重还是肥胖的人。到1996年，美国芬-芬处方药售出1800万美元，但是1997年，梅约医疗中心在新英格兰医学杂志上发表一篇报道（并附上一封FDA给编辑的来信，描述了其余100起病例），公布24名病人在服用芬-芬后患上心 脏瓣膜疾病，随后，制造商把芬-芬全面撤市。

       西 布 曲 明

       1997年，在芬氟拉明和右芬氟拉明从市场上撤下的同一年，西 布 曲 明由FDA批准上市，以其作为主要成分的减肥药品曾经一度风靡全球，西 布 曲 明是一种5-HT和去甲肾上腺素再摄取抑制剂，与其他单胺类药物抑制剂相比，西 布 曲 明作为抗抑郁药物的临床意义很小，但通过抑制食物摄入和刺激能量消耗来降低体重却效果明显。

       在国内，昔日的减肥药“曲美”就含有西 布 曲 明。但是，引爆如此超人气的减肥药却于2010年在FDA的要求下黯然退市，原因是研究发现它具有引发严重心血管疾病的风险，我国药监部门也与2010年10月宣布停止西 布 曲 明的生产和销售。在此后，非法添加西 布 曲 明的减肥产品依然层出不穷。服用这些违规添加的药物，可能会产生口渴难耐、头痛、失眠、心跳加速、记忆力下降等不良反应。

       奥利司他

       奥利司他由罗氏研发，于1998年7月29日首次获得欧洲EMA批准，之后于1999年4月23日获FDA批准，由罗氏在欧洲和美国上市销售，商品名为Xenical。奥利司他是一种脂肪酶抑制剂，通过胃肠道脂肪酶活性来限制脂肪酸吸收的有效性脂肪，脂肪的吸收不良带来的是身体负能量状态，进而体重减轻。最常见的不良事件是胃肠道和肝功能的损伤，最典型的副作用——有时候你只想放个屁，却意外地蹦出一朵油花……！俗称“漏油”。而且脂溶性维生素的缺乏也与奥利司他的使用有关。

       芬特明和托吡酯(Qsymia)

       虽然芬氟拉明在1997年因心血管副作用而停止，芬特明与其他减肥药物一起使用时仍被批准用于治疗肥胖症。2012年FDA批准Qsymia（芬特明-缓释托吡酯）作为低热量饮食和体育锻炼附加措施用于肥胖患者长期体重控制。托吡酯被批准用于治疗癫痫和偏头痛，而不用于控制体重。它在某些临床试验中显示出显著的减肥作用，但是作用机制不清楚。当托吡酯作为芬特明的辅助用药，这种联合用药的减重效果要比单独使用芬特明或托吡酯好得多。Qsymia不得在怀孕期间使用，因为它可能会危害胎儿。数据显示，在怀孕的头三个月，胎儿暴露于Qsymia的成分之一托吡酯，唇颚裂（唇裂或腭裂）的风险增加。有生殖能力的女性在使用Qsymia治疗前和用药期间每月作怀孕测试，需要采取避孕措施。

       利莫那班(rimonabant)

       利莫那班(rimonabant)是全球首个1型大 麻素受体(CB1)抑制剂类减肥药，具有很好的减肥效果，并具有胰岛素增敏和改善脂代谢紊乱的作用，同时具有一定的辅助戒烟效果。其作为新型减肥药于2006年在欧盟批准上市。但有研究表面，利莫那班可增加精神方面的严重不良反应，即抑郁和焦虑。FDA的资料则表明利莫那班可增加服用者自杀的风险。利莫那班的临床应用在2009年由于严重的不良精神效应而停止。

       盐酸氯卡色林（lorcaserin）

       2012年6月27日，FDA正式批准了Arena公司的新减肥药盐酸氯卡色林（lorcaserin）上市，成为13年来首款获准在美国上市的新型减肥处方药。该药获准用于成人体质指数(BMI)≥27的肥胖或超重者，并且患者至少有一项与体重相关的疾病(如高血压、2型糖尿病或高脂血症)。lorcaserin通过激活脑部5-羟色胺2C受体发挥作用。

       lorcaserin的主要副作用包括5-HT综合征，尤其是和一些升5-HT药物和5-HT受体激动剂联用时。lorcaserin也可能导致注意力不集中或健忘，在非糖尿病患者中最常见的不良反应有头痛、头晕，疲劳，恶心，口干，便秘；在糖尿病患者中最常见不良反应为低血糖，头痛，背痛，咳嗽和疲劳。

       利拉鲁肽

       2014年12月，FDA批准的减肥药利拉鲁肽用做长期减肥药在美国上市。其作用机制为利拉鲁肽是酰化人胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂，GLP-1是一种食欲和热量摄取的调节剂，GLP-1受体存在于涉及食欲调节的几个脑区，利拉鲁肽作用于下丘脑摄食中枢，进食后，GLP-1随血液进入机体多个器官，促进胰岛素分泌，延迟餐后胃排空，促进胰岛素的β细胞的增长，增加饱腹感，进而起到减肥的作用。该药对肥胖伴T2DM患者特别适合，是目前唯一注射用的减肥药物。减肥界流传的爆款网红韩国减肥针就是它。

       讨论与展望

       今天，我们回顾了一个多世纪以来人们努力寻找减肥药的历程，尽管在过去十年中减肥手术得到了证明，却不适于多数的肥胖病人，减肥药的公众需求日益变大，人们日益认识到慢性肥胖对个人和公众的影响，使得这一问题变得具有挑战性。早在1992年，FDA中减肥药物的监督和审批权限从神经药物部门转至代谢和内分泌产品部门，现代医学在单独治疗胆固醇、葡萄糖这些代谢和内分泌疾病中取得了令人自豪的成就，我们有不止一种药物、一套治疗机制应对这些问题，但肥胖的治疗上却屡屡折戟，尽管我们急需安全有效减肥药物，但也不能重复彩虹药丸的错误。

       写到这里对于那些寄希望于一种“神药”可以一劳永逸解决问题的人，不要再对减肥药抱有太多的期望，新药的研发仍然是一条很漫长的道路。惰性与美食永远是减肥路上的大敌，踢开这两块大石头才会迎来苗条的身材。

       [1] Müller T D, Clemmensen C, Finan B, et al. Anti-Obesity Therapy: from Rainbow Pills to Polyagonists[J]

       [2] 2014年9月10日，美国FDA批 Contrave(盐酸纳曲酮与盐酸安非他酮的缓释片,主成分为安非他命同系物故不再赘述。

       [3] 节后胖三斤：减肥药攻略 https://www.chunyuyisheng.com/pc/topic/268682/

       [4] 仇胖思想延续百年，依然没有一种减肥药能让你躺着暴瘦 https://baijiahao.baidu.com/s?id=1587860767943935855&wfr=spider&for=pc