伴随监管政策法规的日趋成熟以及各利益相关方对生物类似药与改良创新生物药的逐渐接受，对生物类似药与改良创新生物药这2类生物药的产业态势有一个清晰全面的了解，有助于生物制药企业制定合理的投资合作发展战略，从而促进其生物药研发和参与区域或全球市场竞争。在对生物类似药与改良创新生物药作清晰定义后，从主要国家或区域市场的研发进展、竞争格局、优劣势以及风险与价值等角度对生物类似药与改良创新生物药的产业态势进行对比分析，以期为相关机构在生物制药行业开展研发、合作、投资、市场活动的发展战略制定与实施提供基于竞争情报的决策支持。

       美国生物药占已上市药物市场份额的比例超过40%，同时约占临床开发阶段在研药物的37%[1]。伴随部分已上市销售多年的重组蛋白与单克隆抗体药物等重磅生物技术药物（生物药）专利到期，生物类似药（biosimilars）迎来发展契机，当前相关监管法规日益成熟且医保控费压力增大，生物类似药因与原研生物药（reference biologics）相比，没有临床意义上的差异却具有价格优势，能节省医疗费用和扩大药物可及性，已经吸引包括跨国药企在内的众多企业参与竞争。未来生物类似药如同化学仿制药一样，有望占据可观的市场份额。与此同时，既有上市的生物药也一直在向长效化、靶向性、多功能（多靶点）、改良给药途径等方向进行产品升级换代，例如早在欧美药监部门赋予生物类似药官方定义前，针对重组促红细胞生成素Epogen?等第1代重组蛋白药物已开始进行延长体内半衰期的长效化改良，如糖基化修饰的Aranesp?就作为改良创新生物药（biobetters）研发上市[2]，用于提高患者用药依从性并增强在同类产品的市场竞争力。改良创新生物药与原研生物药相比，作用靶点机制相同且活性分子功能结构相似，与原研生物药及生物类似药相比具有更佳的安全性、有效性或患者依从性等临床优势，但是和原创生物药（innovative biologics）一样可作为新药研发注册申报上市[3]，并非如生物类似药一样具有简化许可程序，往往研发成本更高或市场价格较高。在国内外药品监管政策标准趋严、医保控费力度不断加强且对于上市药物的安全性、有效性、经济性要求更高的环境趋势下，生物制药企业需要评估生物类似药与改良创新生物药各自的优势与劣势，平衡两者的风险与价值，以制定合适的发展策略，完善生物药研发与投资布局。本文从定义、研发进展与竞争格局、优劣势等角度展开生物类似药与改良创新生物药的对比分析，以期为产业界提供发展策略上的建议。

       一、生物类似药与创新改良生物药的定义

       从1982年首个生物技术药物重组人胰岛素Humulin?获得美国FDA批准上市至今逾35年，这期间不断涌现的各类生物药，除了具有全新作用靶点机制或新颖分子结构的原创生物药外，主要是后继生物制品（follow-on biologics），包括如下3类[4]：

       1、模仿产品（imitator）：模仿原研产品，但由于质量和成分上的差异，一般被认为是未按照生物类似药监管途径与原研产品进行质量、安全性、有效性的严格比对试验或未能验证两者具有高度生物相似性且不能互相替代的仿制版本。

       2、生物类似药：依据主要国家地区药监部门的相关法规指南的共性要求，一般是在质量、安全性和有效性方面与已获准注册上市的原研药没有临床意义上的差异且具有高度相似性的治疗用生物技术药物[5]。在美国，生物类似药与其原研生物药可以在临床无效成分上存在微小的差异，但两者在安全性、纯度和药效上不能有任何“临床意义上的差异”[6]。生物类似药按照新药申请简化许可程序申请上市，但不一定被批准为与原研药在临床上可互换使用[7]。2017年初，FDA发布了生物类似药展示可互换性（interchangeability）的相关指南，生物类似药满足相关要求后可获批成为原研药的互换产品[8]。

       3、改良创新生物药：与某原研生物药具有相同作用靶点机制，可视作该参照药改良版本的产品，改良创新生物药这类药物并没有药监部门予以官方定义，作为产业界对改良型创新生物药的统称，强调的是对相应原研产品的改进。相比原研生物药，改良创新生物药一般要求具有更佳的安全性、有效性、经济性或患者依从性等优势，因此也被称为“Biosuperiors”[9]，一般具有专利保护并按照新型生物制品的监管途径申请上市审批[10]。另外，为避免混淆或歧义，如无特别说明，限定本文中改良创新生物药为当前无法通过生物类似药监管途径注册申报上市的改良创新生物药。

       相关阅读：

      《生物类似药与改良创新生物药的产业态势对比分析（下）》

       二、研发进展对比分析

       2.1 生物类似药与改良创新生物药的研发项目整体分布比较

       生物制药行业对生物类似药与改良创新生物药的研发投资紧密围绕临床需求与商业机会，改良创新生物药的研发自修美乐（Humira?）等第1代重组蛋白药物上市后就一直在进行，而有关生物类似药的商业机会则是近10多年伴随各类原研专利生物药陆续过期而涌现的。例如，仅在美国，预计到2021年有超过70个生物药专利到期[11]。在欧美地区，随着多年占据全球畅销药榜首的Humira?等一批市场价值约1000亿美元的生物药将在未来几年失去关键专利保护，研发生物类似药的市场机会显得比以往任何时候都更加巨大。同时，生物类似药与改良创新生物药的研发热度在成熟市场与新兴市场之间存在较大差距，其中投资机会值得关注。

       根据Biosimilars/Biobetters Pipeline Directory统计，截至2018年1月1日[12]，已在主要市场上市的原研生物药有149个，以这些原研生物药为参考对照产品，包括上市和在研的改良创新生物药、生物类似药数目分别为526和877个（见图1a），此外，877个生物类似药中超过一半（491个）的适应证属于癌症，超过1/3（334个）属于单抗或单抗片段（见图1b）。生物类似药研发热度最高的原研生物药主要是重组蛋白药物如重组人促血红素（Epogen）、单抗如阿达木单抗（Humira）和融合蛋白如依那西普（Enbre）等重磅生物药。根据研发企业总部所在的国家区域，分类计算上市和在研的生物类似药（含模仿产品）类产品总数与改良创新生物药类产品总数[12-13]（见图1c和图2a），可知在2017年1月—2018年1月，发达国家或成熟市场里两者整体变化较小；在美国后者超过前者约100个，而在欧盟区域前者有所增长，由略微少于前者变为略微超过前者；德国、法国、瑞士3个欧盟国家中，虽然上市和在研的这2类产品总数较小，但前者约是后者的2倍之多，特别是在法国，前者经过2017年剧增，从低于后者变为超过后者；在亚洲国家的新兴市场，比较同期间上市和在研的生物类似药、改良创新生物药两类产品总数，后者变化不大，前者约是后者的3倍，其中印度市场里前者约是后者的10倍，中国市场里前者约是后者的5倍，韩国市场里前者约是后者的1.5倍。因此，美国在全球范围的创新药物研发上仍居于引领者地位，中国、印度等新兴市场的生物药研发仍是生物类似药占据主流，其改良创新力度不及韩国，与欧美发达国家更是差距甚远。

       比较处于不同产品开发阶段的生物类似药与改良创新生物药2类产品总数（见图1d和图2b），两者的变化直接体现了获批上市和研发动态。可知2017年1月18日—2018年1月1日，新兴市场（中国、印度、俄罗斯、巴西、韩国、墨西哥、沙特阿拉伯、土耳其等）已上市的生物类似药数目和改良创新生物药数目变化不大，而主要成熟市场（欧盟、美国、日本）里前者大幅增长了4倍，后者略微增长，而且两者由相差不大变为前者大幅增长至约为后者的6倍，呈现出生物类似药在发达国家加速获批上市销售的整体趋势。比较同期间其他不同在研阶段的生物类似药与改良创新生物药2类产品数目可知，在临床前研究阶段，前后两者变化不大，前者约是后者的1.75倍，并且前者小幅度超过了已上市生物类似药类产品数，后者则大幅度超过了已上市的改良创新生物药类产品数；在临床试验阶段，临床试验Ⅰ期、Ⅱ期开发阶段的后者都超过了前者，尤其是处于临床试验Ⅱ期的后者与前者之比约从3倍增至6倍，主要原因为前者略有减少，且减少的该部分生物类似药在研产品项目已多推进至临床Ⅲ期，使处于临床试验Ⅲ期的前者略有增加，然而临床试验Ⅲ期两者整体差别不大。在全球范围内，就处于临床试验阶段的生物类似药与改良创新生物药2类产品总数对比而言，改良创新生物药目前在临床阶段项目总数中占比约2/3，可以预计未来5年，改良创新生物药即使研发周期长于生物类似药，其对生物药整体市场保持较快增长的趋势仍将会作出重要贡献，其在生物药增量市场所占比重或不逊于生物类似药。伴随相关监管政策完善与部分原研药专利到期，众多药企对热门生物类似药市场竞相追逐，相关竞争无疑趋于激烈，临床前阶段数目占比较大的生物类似药部分在研产品项目需要慎重选择是否加速推进或尽早放弃，预计未来5年，进入临床开发阶段与获批上市销售的生物类似药类产品项目数也都将会呈整体快速增加趋势。同时，目前处于临床试验Ⅱ、Ⅲ期阶段的改良创新生物药在研产品将会陆续获批上市，因此2类产品的增长潜力都值得重视。

       2.2 生物类似药与改良创新生物药在欧美批准上的情况比

       根据对目前在美国FDA、欧盟药品管理局（EMA）批准上市的生物类似药的统计显示（见表1和表2），欧盟作为最先在全球建立起完善的生物类似药监管体系的成熟市场，自2006年批准第1个生物类似药（Omnitrope）起，截至2018年11月30日已批准上市的生物类似药产品共52个（不包含已撤市产品）。2006—2012年，EMA批准上市的生物类似药主要是第一代重组蛋白药物。在2013年，EMA批准了英夫利昔单抗的生物类似药即Remsima的上市，使其成为全球首个上市的单抗类生物类似药。2013—2018年，EMA批准在欧盟上市的生物类似药产品类别重点转向了单抗、融合蛋白、胰岛素类似物等复杂生物药，该期间在欧盟上市的生物类似药产品数目为41个，其中单抗类生物类似药产品数占比约一半，包括多年排在畅销药榜单前列的英夫利昔单抗（4个）、阿达木单抗（8个）、利妥昔单抗（6个）、曲妥珠单抗（4个）。与欧盟相比，美国作为全球处方药与生物药的最大单一市场，却在生物类似药的监管法规指南体系建设方面相对落后，直到2015年3月FDA才正式以生物类似药简化申请途径批准首个生物类似药产品即山德士（诺华）研发的Zarxio（filgrastim-sndz）在美国上市，然而，近年来美国FDA批准的生物类似药上市进程呈现加快的趋势，FDA不仅比EMA更早地批准了阿达木单抗的2个生物类似药上市，FDA还在2017年率先批准了贝伐珠单抗、曲妥珠单抗的生物类似药上市。目前，FDA批准的生物类似药有15个，然而，由于艾伯维的Humira（阿达木单抗）、安进的Enbrel在美国的原研产品专利还未到期，使得其中4个生物类似药即安进的Amjevita、山德士的Erelzi和Hyrimoz 、勃林格殷格翰的Cyltezo目前还无法进入美国市场。此外值得注意的是，由于FDA药监法规的历史原因，部分激素类重组蛋白药物之前通过新药申请（NDA）途径注册上市，目前另外还有2个可视为生物类似药的产品即山德士的Omnitrope（生长激素）和礼来的Basaglar（甘精胰岛素）是通过505(b)(2)途径获得批准进入美国市场[11]。

       Table3 The partial representative biobetters approved by EMA and FDA

       不同于生物类似药是最近10年才逐渐兴起和规范发展的药物，改良创新生物药的研发自针对重组人胰岛素等第1代重组蛋白药物进行改良就已经开始。目前，欧美等发达国家成熟市场中重组蛋白药物产品普遍进入长效化改良创新生物药时代，部分产品如胰岛素类似物也有速效类改良创新生物药上市销售，呈现出改良创新生物药与原研生物药及其生物类似药并存的现状以及改良创新生物药逐渐取代初代产品的趋势[9]。目前已有多种长效化技术平台相继开发并成功应用于新一代重组蛋白药物开发，从早年的PEGlyation、糖基化改造为主的化学修饰技术发展到Fc Fusion、HSA Fusion、CTP Fusion等各具特色的融合蛋白长效化技术[2]；单抗药物则从早期的鼠源单抗、人鼠嵌合单抗逐步发展为已成主流的人源化单抗、全人源单抗，此外，表达菌株的改良、生产工艺的优化、亲和力成熟等抗体工程技术的发展充分助力了改良创新单抗药物的开发，同时也有将靶向蛋白结构域与毒素蛋白融合表达的多功能融合蛋白药物、单抗大分子与细胞毒素小分子药物定点偶联制备的抗体偶联物等靶向多功能改良创新生物药类产品获批上市[14]。由欧盟EMA与美国FDA批准上市的部分代表性改良创新生物药（见表3）可知[2,14]，近年来，虽然改良创新生物药获批上市产品数量不如生物类似药，但改良创新生物药利用上述多种改良技术方法可提供以临床优势为核心的差异化产品，在竞争日益激烈的后继生物制品领域将逐渐显现市场竞争力。

       下篇 内容预告：

       三、竞争格局对比分析

       四、风险价值对比分析

       五、总结与建议

       此文改编自《药学进展》2018年6月同题文章，原文由通讯作者郑晓南老师指导撰写，特别感谢《药学进展》授权改编发布。

       [ 参考文献 ]

       [1] Mike Chace-Ortiz.The Global outlook for generics, biosimilar and API manufacturers: trends, opportunities & challenges[R]. Philadelphia:Clarivate Analytics Life Science, 2017.

       [2] Strohl W R. Fusion proteins for half-life extension of biologics as a strategy to make biobetters[J]. BioDrugs, 2015, 29(4): 215-239.

       [3] Sandeep V, Parveen J, Chauhan P. Biobetters: the better biologics and their regulatory overview [J]. Int J Drug Regul A?, 2016, 4(1): 13-20.

       [4] 伊 遥 . Biobetter或完胜生物仿制药 [N]. 医药经济报, 2012-02-27(002).

       [5] 范玉明 , 王雅雯 , 郑丽娥 , 等 . 国内外生物类似药注册管理概述及启示 [J]. 中国药事 , 2016, 30(4): 309-320.

       [6] Dalle R J. Biosimilars: a consideration of the regulations in the United States and European Union[J]. Regul Toxicol Pharmacol, 2016, 76(2):199-208.

       [7]FDA.Biosimilars:questions and answers [EB/OL]. (2015-10-15)[2018-01-15].www.fda.gov/ downloads/Drugs/Guidance

       ComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM444661.pdf

       FDA. Considerations in demonstrating interchangeability with a reference product [EB/OL]. (2017-01-12) [2018-01-15]. www.fda.gov/downloads/drugs/guidancecomplianceregulatoryinformation/guidances/ucm537135.pdf.

       [8]FDA. Considerations in demonstrating interchangeability with a reference product [EB/OL]. (2017-01-12) [2018-01-15]. www.fda.gov/downloads/drugs/guidancecomplianceregulatoryinformation/guidances/ucm537135.pdf.

       [9] Alexandra B S, Radhika N, Paul H. Chapter 9-Biobetter Biologics[M]//ManMohan S, Maya S. Novel approaches and strategies for biologics,vaccines and cancer therapies. London: Academic Press, Elsevier Inc,

       2015: 199-217.

       [10] Ernst R B, Mark R T . Biosimilar and biobetter scenarios for the US and Europe: what should we expect? [M]//Amy R, Barthélemy D.Biobetters: Protein Engineering to Approach the Curative. New York:Springer, 2015: 315-360.

       [11] Mari Serebrov. Biosimilars: opportunities and challenges in the EU, U.S. and Russia[R]. Philadelphia: Clarivate Analytics Life Science, 2017.

       [12] Biotechnology Information Institute. Biosimilars/Biobetters pipeline directory[EB/OL]. (2018-01-01) [2018-01-10]. http://www.biosimilarspipeline.com.

       [13] Biotechnology Information Institute. Biosimilars/Biobetters pipeline directory[EB/OL]. (2017-01-18) [2017-10-28]. http://www.biosimilarspipeline.com.

       [14] Beck A. Biosimilar, biobetter and next generation therapeutic antibodies[J]. MAbs, 2011, 3(2): 107-110.