近来，由于PARP抑制剂在乳腺癌、卵巢癌治疗上的突出表现，针对BRCA1/2突变的PARP抑制剂研发及市场角逐激烈程度迅速攀升，引起了众多药物开发人员的兴趣。当下，有必要对PARP抑制剂迅速变"火"的来龙去脉做一个探讨，在把握市场的时候或许还可给我们一些启发。

       一．安吉丽娜·茱莉与BRCA1/2突变

       与其他的癌症基因突变不太一样，BRCA1/2突变进入公众视野并"出名"可以说与好莱坞著名女星安吉丽娜.茱莉（后简称茱莉）不无关系。早在2013年，茱莉在《纽约时报》上发表了题为"我的医疗选择"的文章，她在该文章表示自己携带BRCA1基因，为了降低患癌风险，她进行了预防性双侧乳腺切除手术。

       茱莉的母亲与癌症斗争了近十年，但还是在56岁就不幸去世。基因检测提示，茱莉遗传了其母亲的突变BRCA1基因，因此患乳腺癌、卵巢癌的风险率分别高达87%、50%。因此，茱莉从风险率最高的乳腺癌着手，进行了乳腺切除手术。2015年，茱莉又进一步进行了卵巢、输卵管的切除手术，以减少卵巢癌的患癌风险。茱莉指出，之所以向社会公布她的诊治经历，是为了引起大家对特殊类型的乳腺癌、卵巢癌的重视，尤其是与BRCA1基因突变相关的类型。事实也证明，BRCA1/2突变如今已经引起了人们越来越多的关注和重视。

       二．关于BRCA1/2

       BRCA1/2是两种抑癌基因。1990年，研究人员发现了一种与乳腺癌遗传相关基因，并将其命名为乳腺癌1号基因，由于是与乳腺癌(Breast Cancer)相关，因此简称BRCA1；1994年，研究人员又发现了另一种与乳腺癌相关基因，命名为BRCA2。实际上，BRCA1/2作为抑癌基因，在调节机体细胞复制、DNA损伤修复、细胞正常生长等方面起着重要作用。

       但当BRCA1/2基因发生突变，其抑癌作用就会消失，患癌的风险也就随之大大增加。统计显示，BRCA1突变者患乳腺癌、卵巢癌的风险分别是50%-85%、15%-45%；BRCA2基因突变者，BRCA1突变者患乳腺癌、卵巢癌的风险分别是50%-85%、10%-20%。也就是说，BRCA1/2基因突变者患癌几率大大高于普通女性患癌几率。

       三．PARP抑制剂的诞生与发展

       既然BRCA1/2基因突变与乳腺癌、卵巢癌等癌症疾病的发生密切相关，BRCA1/2突变基因也理所当然成为了这些癌症治疗的重要靶点，于是，针对BRCA1/2突变的PARP抑制剂应时而生。

       PARP是一种聚ADP核糖聚合酶，与细胞染色体重塑、凋亡、分裂等过程有着密切关系。2005年，研究人员首次证实，BRCA1/2突变对PARP抑制剂敏感性起着重要作用。自此，研究人员似乎找到了BRCA1/2突变治疗的突破口，很多药物开发机构迅速启动了PARP抑制剂的开发。

       获批上市的PARP抑制剂

       2014年，阿斯利康旗下olaparib顺利上市，成为了首个获FDA批上市的PARP抑制剂，主要用于乳腺癌、卵巢癌的治疗。随后，辉瑞旗下的rucaparib和Merck旗下的niraparib分别在2016年、2017年相继通过FDA批准上市。值得一提的是，Merck旗下的niraparib成功在中国香港上市，让中国香港成为了继美国、欧盟之后，第三个通过niraparib上市批准的地方。

       目前已经获批上市的PARP抑制剂如图二所示，除了上市的三个药物外，talazoparib也在今年通过了FDA的批准上市。此外，AbbVie、百济神州等药企均有相应的产品处于临床研究阶段。从适应症来看，PARP抑制剂主要针对乳腺癌、卵巢癌，也可正对输卵管癌、腹膜癌、前列腺癌以及胃癌等。

       小结：

       从上述分析可以看出，BRCA1/2突变以及其治疗药物PARP抑制剂从发现到变"火"，不是一朝一夕的事。但自从首个PARP抑制剂成功上市以来，这类靶向药物的受关注度越来越高，而近来尤甚！随着PARP抑制剂研究的继续深入，未来定还会有更加优秀的PARP抑制剂上市，给乳腺癌等癌症患者带来更多的福音。

       参考文献：

       1）https://en.wikipedia.org/wiki/Angelina_Jolie

       2）PARP抑制剂的作用机制和研究进展，《中国新药杂志》，2018；

       3）PARP inhibitors：Synthetic lethality in the clinic. Science，2017.

       作者简介：云天，药物化学博士，主要从事小分子药物研究，尤其擅长小分子药物的合成工艺及后期药物开发研究，已完成多个抗癌药物分子的合成和活性评估。