根据世界卫生组织的数据，2012年世界范围内HPV感染导致约266,000例宫颈癌死亡。与全球欠发达地区相比，通过子宫颈抹片检查或HPV DNA检测进行的常规筛查降低了发达国家的死亡率。尽管如此，估计每年有12,200名美国女性被诊断患有宫颈癌。

       近期，据《美国国家科学院院刊》报道，阿拉巴马大学伯明翰分校的临床前实验研究显示，抗癌药物伏立诺他（vorinostat）可能有望用于治疗由人乳头瘤病毒（HPV）引起的感染。

       迫切需要治疗HPV感染的药物

       自从2006年发明HPV疫苗以来，年轻人中的生殖器HPV感染病例正在逐年下降，青少年中少女的生殖器HPV感染病例已经下降了60%，青年女性的生殖器HPV感染病例也下降了34%"，美国疾病预防与控制中心的流行病学家Geraldine McQuillan曾经说道。因效果显著，HPV疫苗被称为"抗癌疫苗"（但其实严格来说应该算是抗病毒疫苗）。但是，疫苗需要在一个人HPV感染之前给予，起预防作用，因为它对现有的HPV感染没有治疗效果。

       目前缺乏有效的HPV抗病毒治疗是全世界的共识

       虽然现在已经有一些抗病毒 药物上市，包括有些医生提到的"核苷类"抗病毒 药物，也包括干扰素，但是疗效都不确切，甚至根本没有疗效。目前也没有开发出专门针对HPV的抗病毒疗法。因此，所有关于HPV预防和治疗的指南中，都没有提到过(或推荐)使用任何药物来杀灭HPV病毒。因此迫切需要安全、有效的治疗HPV感染的药物。

       伏立诺他是一种去乙酰化酶抑制剂 (HDACI)，它可通过干扰去乙酰化酶的活性达到上调抑癌基因，阻断肿瘤细胞生长及诱导肿瘤细胞选择性凋亡的目的。伏立诺他在2006年10月6日被美国FDA批准用于治疗经两个全身治疗方案后仍进展、耐药或复发的具有明显皮肤侵犯的外周皮肤T细胞淋巴瘤( cutaneous T-cell lymphoma，CTCL)。

       近日研究人员开发了HPV-18感染的原代人角质形成细胞筏式培养的突破模型，可以有效扩增HPV-18 DNA并产生感染性病毒后代。这种高效的筏式培养是潜在的抗HPV药物临床前研究的理想模型。

       使用HPV-18模型筏培养物，发现伏立诺他有效抑制HPV-18 DNA扩增和病毒产生。重要的是，伏立诺他还在一部分分化细胞中诱导称为细胞凋亡的程序性细胞死亡。当染色体DNA复制中断时，细胞死亡可归因于DNA断裂。用另外两种HDAC抑制剂belinostat和panobinostat获得了类似的结果。相反，未经感染的筏培养物的分化细胞，其不复制它们的DNA，因此在抑制剂存在下基本上不受影响。

       在这些详细研究的基础上，研究人员认为HDAC抑制剂可以治疗HPV感染、抑制病毒复制，并因此中断病毒传播，是一种有希望的药物。

       HDAC抑制剂的其他临床应用

       除了治疗HPV感染外，HDAC抑制剂还可以治疗以下疾病：

       1. 外周皮肤 T 细胞淋巴瘤(CTCL)：CTCL为一种先由皮肤产生病变后，再扩散至淋巴系统或其他器官的淋巴瘤。目前 CTCL 的致病原因尚不清楚，可能和环境中的化学物质，如"杀虫剂"的慢性长期接触有关。伏立诺他能通过诱导细胞分化、阻断细胞周期、诱导细胞调控而发挥治疗 CTCL 的作用。伏立诺他 已在 2006 年被美国FDA批准为治疗加重、持续和复发或用 2 种全身性药物治疗后无效的CTCL。

       2. 急性淋巴细胞白血病：研究发现，伏立诺他和卡非佐米对 T 淋巴细胞白血病细胞有协同作用。卡非佐米为蛋白酶体抑制剂，伏立诺他是组蛋白脱乙酰酶抑制剂。该研究中通过给予致死浓度的卡非佐米和低浓度的伏立诺他作用于经一氧化碳暴露的T淋巴细胞白血病细胞，白血病细胞出现凋亡，活性氧 (ＲOS)急剧增加，线粒体膜电位(MMP)显著降低，细胞色素C的释放增加，半胱天冬酶-9 和-3 的活化作用增强，PAＲP激酶分裂。此外，联合用药阻断了白血病细胞的G2-M期。这些结果表明卡非佐米和伏立诺他对T淋巴细胞白血病细胞株有明显的协同作用，提高了两者联合用药作为 T 细胞淋巴细胞白血病新的治疗策略的可能性。

       3. 多发性骨髓瘤：多发性骨髓瘤是恶性浆细胞病中最常见的一种类型，其特征是单克隆浆细胞恶性增殖并分泌大量单克隆免疫球蛋白。伏立诺他作为去乙酰化酶抑制剂在治疗多发性骨髓瘤的作用近年来也逐渐被关注。另外西班牙学者 Siegel 等进行了伏立诺他联合来那度胺、地塞米松治疗复发性/难治性多发性骨髓瘤的尝试，疗效令人满意，不良反应可以耐受。

       4. 晚期乳腺癌：伏立诺他作为一种 HDAC 抑制剂，能够通过制止HDAC6 和 Hsp90 病变蛋白使乳腺癌细胞对紫杉类和单抗类药物更加敏感。研究人员进行了伏立诺他联合紫杉醇、阿霉素、环磷酰胺治疗晚期乳腺癌的I ～ II期临床试验研究。临床分期为IIA～IIIC的 55 例乳腺癌患者接受了12周的紫杉醇治疗，每周 1 次，并给予口服伏立诺他。结果发现EＲ阳性的肿瘤患者表现出低水平的 Ki67 和高水平的 Hsp70 表达。这是由于伏立诺他增强了 Hsp90 和微管蛋白的乙酰化作用，减少了 Hsp90 病变蛋白和 HDAC6 在原发性肿瘤中的表达，因此伏立诺他联合紫杉醇、曲妥珠单抗、阿霉素和环磷酰胺局部对 Her2 阳性活跃的晚期乳腺癌患者有效。

       希望辛勤的研究者们再进一步努力，让实验室的成果早日应用于临床，让当前HPV感染的人们有药可用，降低各种相关肿瘤的发生率。

       参考来源：

       1. Banerjee NS, Moore DW, Broker TRVorinostat, et al. Vorinostat, a pan-HDAC inhibitor, abrogates productive HPV-18 DNA amplification. Proc Natl Acad Sci U S A. 2018 Nov 20;115(47):E11138-E11147. doi: 10.1073/pnas.1801156115.

       2. Proteasome inhibitor carfilzomib interacts synergistically with histone deacetylase inhibitor vorinostat in Jurkat T-leukemia cells.

       3. Vorinostat or placebo in combination with bortezomib in patients with multiple myeloma(VANTAGE 088): A multicentre，randomised，doubleblind study.