每一年的全球生物制药都由一些新涌现的技术定下全年的基调，今年也不例外。在即将过去的2018年中，首款RNAi疗法的诞生、CRISPR技术的临床应用、溶瘤病毒疗法的回归、基因疗法的全力推进以及FDA的新举措为生物制药领域贡献了新的增长。这一方面归功于依旧活跃的投资浪潮，无论是风投公司还是公开市场，对生物医药产业的投资在2018年继续一路高歌猛进；另一方面也是这些产业新技术的强大转化力，数十亿美元的投入有望诞生下一个Genetech或者Amgen。

       1、RNA疗法积羽沉舟的突破

       2018年绝对是RNA疗法里程碑的一年，今年8月AlnylamPharmaceuticals的Onpattro获得FDA批准，成为首个上市的RNAi治疗药物后，人们对RNAi药物的热情达到了狂热的程度，为致力于RNA疗法开发的公司带来了大量资金和关注。

       Onpattro获批用于治疗一种称为遗传性转胸腺色素介导的淀粉样变性的罕见遗传疾病。Alnylam 16年磨一剑，一剑封喉。在早期还没有大量数据时，人们对RNA疗法表现出了极大的热情，但是随着一个又一个出现的技术阻碍，导致许多公司在中间几年放弃了开发这种疗法的希望，只有Alnylam坚持了下来。

       Alnylam预计在2019年会有第二种RNAi疗法获批。他们还需要证明其产品能够在市场上取得成功。业界需要更多的临床证据，证明这种方法可以在肝 脏之外发挥作用，而当前的RNAi疗法往往靶向肝 脏。

       诚然，RNAi疗法仍然存在一些障碍，但对于从事RNA疗法开发的团队，包括小干扰RNA、反义寡核苷酸、信使RNA疫苗或其他新方法来说，Onpattro的获批已经足够让他们兴奋了。也许在不远的将来，一直困扰RNA疗法的三大因素：药物递送、稳定性和安全性将有所突破，到那时，RNA疗法将进入指数增长阶段，极大地造福人类。

       2、CRISPR技术在争议中前行

       11月26日，来自中国深圳的科学家贺建奎在第二届国际人类基因组编辑峰会召开前一天宣布一对基因编辑婴儿于11月在中国健康诞生，在她们出生后即能天然抵抗艾滋病，引发了全球范围内的广泛争议。

       时间的指针拨回到2012年的夏天，那一年科学家们展示了一种名为CRISPR/Cas9的新型基因编辑技术，它可以精确地在试管中切割DNA。仅仅六年后，一家名为Crispr Therapeutics的公司开始招募人员进行首次临床试验，使用基因编辑来治疗一种基因疾病。首先从患有罕见血液病β-thalassemia的患者体内获取血液干细胞，利用CRISPR编辑技术改变其基因以增加血红蛋白的生产能力，随后再把这些永久改变的细胞回注到患者体内。随着基因编辑进入临床，这种方法的安全性不断受到质疑。今年6月，几家媒体援引Nature Medicine的两篇文章称CRISPR可能致癌，但实际上该研究只是表明CRISPR在某些抗癌基因被破坏或缺失时能够更有效地发挥作用。

       另一篇发表在Nature Methods杂志上的文章则认为，CRISPR无意中对整个基因组进行了切割，进而可能产生危险的突变并可能引发癌症。但在众多批评该实验设计的声音中，该杂志于今年4月份撤回了这篇文章。来自制药企业的团队表示，他们的科学家对这些影响的筛选规模，远远大于大多数学术研究发表的论文，结果并没有发现任何可能显示促进肿瘤形成的效应出现。

       不可否认，市场对CRISPR技术抱以大量的关注和兴趣，不仅来自行业人士，也来自公众的视角。这也催生了各种有关CRISPR的夸张新闻报道，当新技术与伦理和人类命运交织在一起，就值得大家深思。

       而就在本月初，由著名学者张锋博士创建的Editas Medicine公司宣布，美国FDA已经接受该公司递交的IND申请，允许开展使用CRISPR基因编辑手段治疗Leber先天性黑朦10型患者的临床试验。这项临床试验是该公司创建以来启动的首次临床试验，有望成为世界上第一款在人体使用的CRISPR疗法。这样看来不管怎样，人类都要在CRISPR技术道路上坚定不移的走下去了。

       3、基因疗法正变得炙手可热

       通常来说，如果一款药物一个季度只销售了42瓶，它的市场应该很不理想，但是对于Spark Therapeutics，这却值得庆祝。上个月Spark公布了其第三季度的业绩，他们用这一数字坚实地证明了一个几十年前的想法如今已真正应用于患者治疗。

       这些“小瓶子”中每一个都含有1500亿个DNA填充病毒，在注射到患有罕见遗传性失明的患者眼中后能够帮助其恢复视力。2017年底，这种名为Luxturna的治疗方法成为首个获准在美国销售的基因疗法，Spark今年开始以85万美元的价格成对销售这些“小瓶子”。而Luxturna的出现，也推动了该领域的投资，从那以后，人们对基因疗法的热情被点燃了。

       资金充足的初创公司已经展示了他们下一代基因疗法的雄伟蓝图，已有的基因治疗公司则顺利的通过IPO和后续融资筹集了数十亿美元。Novartis斥资87亿美元收购了AveXis，这是一家为脊髓性肌萎缩症儿童开发一种挽救生命的试验性基因疗法的公司。明年，它很可能成为FDA批准的第二种基因疗法。一切都说明，人们不再将投资基因疗法当成“赌博”，它已经成为一种我们身边真实存在的技术。

       前景光明，并不意味着大道坦途，基因疗法需要制造数万亿的病毒来进行治疗，生产需求的增加促使CRO和CMO不断扩大设备却仍难以满足，许多基因疗法公司开始建立自己的生产线。此外，如何对已上市疗法开展患者治疗后的长期监测，确定安全性和有效性是另一个挑战。最重要的是价格， Luxturna 85万美元的定价实在不菲，而Novartis最近表示，其脊髓性肌萎缩症新疗法的定价在400-500万美元之间是合理的。这一价格将使其成为有史以来最昂贵的药物。

       即使有再多阻碍，许多人认为基因疗法领域现在已经足够广泛和先进，足以保持向上的势头。而对于患者来说，只有一点要求，基因疗法所营造的美好希望不要只是奢望。

       4、溶瘤病毒疗法卷土重来

       在寻找对抗癌症新方法的道路上，许多制药公司正将一种古老的手段重新置于聚光灯下，那就是溶瘤病毒疗法，研究人员希望利用这些病毒能使他们的肿瘤免疫疗法在更多种类的癌症中发挥更好的作用。

       溶瘤病毒学治疗的应用可以追溯到一个多世纪以前，当时医生们惊奇的发现一些癌症患者在经历病毒感染后得到了治愈。最近几十年，科学家们陆续设计出了多种病毒，能够选择性地感染和杀死老鼠体内的癌细胞，但在上临床后却不太成功。迄今为止，只有Amgen的Imlygic这一种溶瘤病毒疗法在美国上市。

       这种情况正在改变，得益于最近一项将溶瘤病毒与免疫检查点抑制剂联合用药的研究。检查点抑制剂给免疫细胞“踩刹车”，帮助它们发现和攻击肿瘤；但肿瘤创造的微环境往往让免疫细胞束手无策。研究发现将免疫检查点抑制剂与溶瘤病毒合用可以利用后者感染肿瘤细胞，破坏其复制和分裂，具有扩散抗癌病毒产生炎症和唤醒免疫系统的双重作用。

       人们希望这种联合疗法能够成为一种新的治疗癌症的策略，以攻克那些难治性肿瘤。今年，三大制药公司Merck、Johnson & Johnson和Boehringer ingelheim都收购了溶瘤病毒技术公司，以与自家的检查点抑制剂联用，相关临床试验已经开展。而最受关注也是最领先的就是Imlygic与默沙东Keytruda的联合用药III期临床。

       溶瘤病毒技术经历了波浪式的发展过程，如今又与检查点抑制剂的波浪式进程相遇，是荡出涟漪还是掀起巨浪，行业和资本都在屏气凝神，静候临床结果。总体而言业界还是持乐观态度的，毕竟在精准导 弹横行的年代，照样离不开大炮的跟进式洗地。

       5、FDA今年的一些新举措

       本月初，今年第54款新药，用于治疗携带FLT3基因突变的难治性急性骨髓性白血病的Xospata获得FDA批准上市，打破FDA年度批准新药数目的历史记录。与我们的CFDA（现NMPA）一样，对于大洋彼岸的FDA局长Scott Gottlieb博士来说，2018年也是忙碌且充实的一年。

       在这一年，处方药价格、阿 片类药物监管成为FDA的首要议程，如何更好的解决美国一些最紧迫的公共卫生问题。仿制药占美国处方的绝大部分，在药品价格上，FDA通过加快对仿制药的审批来解决高药价问题。截至今年9月30日，FDA一共批准了971种仿制药，已经高于2017年的937种。虽然对于专利保护到期的品种在理论上应该是会更便宜，但如果没有太多的仿制药竞争，它们的价格反而可能会飙升。

       至于仿制药的价格能够降低多少，业界普遍持怀疑态度。很多药物并不是技术专利壁垒比较高，而是因为市场太小，所以仿制药生产商不愿生产；此外，一些本土市场也不是跨国制药企业的首选目标。因此FDA正在考虑在其他发达国家监管机构之间建立一个通用的仿制药审评程序。这将使制药公司更容易同时在多个国家申请批准。由于市场价格不是FDA直接监管的领域，Scott博士只能采取这样的“曲线救国”，至于效果，一定不会有“4+7”带量采购快刀斩乱麻来的直接。

       除了药品价格，FDA还关注如何遏制阿 片类药物的扩散，希望通过放宽对逆转阿 片类药物过量的Naloxone的管理来达到这一目的。FDA还将严格控制处方中阿 片类药物的剂量。尽管做出了这些努力，但在11月批准了一种有效的新型阿 片类止痛药Dsuvia后，还是遭到了强烈批评。许多医生认为迫切需要新的止痛药，但批评人士说，更多的阿 片类药物将加剧滥用和成瘾率的上升。

       6、生物制药行业丰收的一年

       投资者对生物技术行业的热情在2018年蓬勃发展，到第三季度，无论是IPO的公司数量还是它们筹集的资金，都大大超过了2017年，而2017年本身就是一个强劲的年份。有业内人士表示目前正处于生物制药历史上最长、最活跃的融资窗口，从2013-2018年，上市公司的数量和筹集的资金几乎与生物制药行业之前的整个历史数值相当。特别值得注意的是，很多公司尚未有药物投入临床阶段，仍然可以利用强劲的IPO市场获得充裕的资金。在今年第四季度，行业投资增长有所放缓，分析人士认为这只是一个暂停和消化的短暂中场休息。

       除了投资者的踊跃，许多初创企业也是带金登场，可谓“腰缠十万贯，骑鹤上扬州”。对50家专注于药物发现的初创公司进行汇总，它们在今年都成功获得了A轮融资。数十亿美元也给行业带来了新技术，其中很大一部分集中在三个治疗领域：肿瘤、自身免疫性疾病和中枢神经系统。今年的风投公司也集中在一些技术趋势上，包括下一代细胞疗法、基因疗法、直接或间接抑制RNA的小分子，以及以前不可成药蛋白的靶向分子。70%的公司在银行至少有4000万美元的资金，我们有理由相信，这些新技术有充足的动力将来可转化成候选药物。