【新闻事件】：今天Viking Therapeutics宣布其甲状腺beta受体激动剂VK2809在一个非酒精脂肪肝（NAFLD）的二期临床试验中达到临床终点。这个试验招募45位LDL偏高的NAFLD患者，比较10、20毫克VK2809与安慰剂对LDLc(一级终点）和肝 脏脂肪含量（二级终点）的影响。结果用药12周比安慰剂多降低20%的LDLc、多降低～50%的肝 脏脂肪含量（用一种叫做MRI-PDFF的影像技术）。该药物耐受性很好，转氨酶比基线有所下降。受此消息影响VKRX股票上扬近90%，而主要竞争对手Madrigal下滑10%。

       【药源解析】：NASH是一个相对新的疾病，发现不到40年，但随着肥胖人口的速增长而喝酒人群增长乏力NASH正在成为一个严重常见病。NASH主要表现是无酗酒人群肝 脏脂肪蓄积（NAFLD），约1/4脂肪肝患者会发展到肝 脏炎症和纤维化、即NASH，部分患者会最后进展成肝硬化和肝癌。NASH是丙肝被逐渐治愈后肝硬化和肝癌的最重要风险因素，仅美国每年就造成1000亿美元的损失。Intercept是NASH领域最领先的企业，他们的FXR 激动剂OCA已经开始三期临床。另一个主要参与者是靠丙肝发家的吉利德，产品线包括从Nimbus收购的ACC别构抑制剂GS-0976、从Phenex 收购的FXR 激动剂GS-9674、ASK1 抑制剂selonsertib，LOXL2 抑制剂simtuzumab 前年则被终止。

       今天这个结果还无法对NASH竞争产生重大影响。首先这个人群是NAFLD而不是NASH。其次这个试验主要目标是LDLc，肝 脏脂肪含量只是探索性二级终点。而NASH药物需要改善纤维化、或者改善脂肪肝但无纤维化恶化，因为纤维化本身也可以降低肝 脏脂肪蓄积。去年GS-0976也在二期临床改善脂肪肝但未能改善其它指标如肝硬度。不过今天这个结果确实给同样开发甲状腺beta受体激动剂的Madrigal不小压力。NASH与NAFLD的主要表征区别是炎症和纤维化，但因机理复杂所以改善这两个症状缺少生物学支持。现在多数NASH在研资产是脂肪代谢调控剂，如ACC和FXR也都是代谢疾病靶点。

       甲状腺素是调节代谢的一个关键激素，甲亢患者基础代谢高于正常人、而甲低患者代谢低于正常人。但甲状腺素和其它内源性物质如5-羟色胺一样不能作为药物使用，因为这些物质功能太多、系统给药副作用太大。这些激素在不同组织有不同受体接受上级信息，all politics is local。甲状腺素受体是核受体、有四个亚型，其中影响脂肪代谢的beta-1主要在肝 脏表达。VK2809是一个甲状腺素类似物的前药，选择性在肝 脏代谢释放原药，所以除了亚型选择性还有一定靶向递送选择性。这为加速脂肪代谢和基础代谢而不增加心率提供了一个安全窗口。

       NASH领先的FXR激动机也是针对核受体、但有增加LDLc的副作用，所以从这个角度看VK2809有一定优势。但是核受体激活后会导致成百上千基因的表达，安全性要到大型临床试验才能准确定义。代谢病最有名的核受体激动剂是PPAR激动机，曾是最大的糖尿病药物，但因为10年前发现心血管副作用不仅自己一蹶不振、还令FDA要求所有糖尿病、减肥药物都必须做大型心血管安全性试验才能上市，大大增加了研发成本。NASH药物才刚刚开始，FDA需要平衡新药产出速度和审批严格程度。去年FDA同意OCA只要改善脂肪蓄积或改善纤维化之一即可上市，而不是临床试验开始时的两个终点都要达到。当然当NASH药物和糖尿病药物一样多时也要显示能降低肝癌、肝硬化风险、并且不能有心血管副作用，但这是后话。